王擁軍

柏拉圖說(shuō)，人是尋求意義的動(dòng)物，這是在哲學(xué)層面上對(duì)生存價(jià)值的探討。哲學(xué)家認(rèn)為意義感是人生快樂(lè)的主要源泉，也是人生的最大動(dòng)力；生物學(xué)家則認(rèn)為生物生存的動(dòng)力是尋求獎(jiǎng)賞與逃避懲罰。人類(lèi)追求意義，就是追求本性的實(shí)現(xiàn)，而人的本性就是追求快樂(lè)。在這點(diǎn)上，哲學(xué)家的觀點(diǎn)與生物學(xué)家的研究不謀而合。

研究獎(jiǎng)賞機(jī)制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是現(xiàn)代腦科學(xué)的熱點(diǎn)問(wèn)題，闡明獎(jiǎng)賞機(jī)制有助于解決抑郁、成癮等重大醫(yī)學(xué)難題，也是理解腦如何工作的突破點(diǎn)。獎(jiǎng)賞會(huì)激活特定腦區(qū)、特殊的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和特定的神經(jīng)遞質(zhì)，使得人體感覺(jué)滿(mǎn)足和愉悅，興奮性提高，精力旺盛，大腦功能活躍。每個(gè)生物體追求的獎(jiǎng)賞不同，也就帶來(lái)了不同的人生體驗(yàn)。對(duì)我來(lái)說(shuō)，除了治病救人的成就感之外，還有一個(gè)很重要的獎(jiǎng)賞就是我和團(tuán)隊(duì)完成的臨床試驗(yàn)在實(shí)際診療過(guò)程中讓患者獲益。

Stroke雜志最近在線發(fā)表了韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦血管病中心裴熙俊教授的一篇文章，這是一項(xiàng)真實(shí)世界的比較效果研究，旨在分析急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究在韓國(guó)人群中的使用情況和效果。研究一共納入符合CHANCE標(biāo)準(zhǔn)的缺血性腦血管病患者5590例，其中有66.1%采用了CHANCE治療方案。令我感到興奮和自豪的是根據(jù)裴教授的研究結(jié)果，在韓國(guó)，不僅2/3的患者接受了CHANCE治療方案，而且CHANCE治療方案在真實(shí)世界人群中讓卒中復(fù)發(fā)和聯(lián)合血管事件都降低了25%！

CHANCE試驗(yàn)前后歷時(shí)8年，在無(wú)數(shù)次失望與希望的糾結(jié)中，終于于2013年在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）發(fā)表，又歷經(jīng)國(guó)際同行的反復(fù)驗(yàn)證，最終證實(shí)CHANCE研究為全球不同種族、不同年齡的缺血性腦血管病患者帶來(lái)了新的希望。

回溯缺血性腦血管研究的歷程，其背后是全球腦血管病學(xué)者鍥而不舍的努力與堅(jiān)持。

圖1 德國(guó)埃森大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科教授Hans-Christoph Diener

2000年，時(shí)任德國(guó)埃森大學(xué)神經(jīng)科主任的Hans-Christoph Diener教授（圖1）發(fā)起了全球首個(gè)包括28個(gè)國(guó)家、507家醫(yī)院參加的阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的大型臨床試驗(yàn)——氯吡格雷對(duì)高?；颊叩膭?dòng)脈粥樣血栓形成管理（Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients，MATCH）試驗(yàn)。這項(xiàng)試驗(yàn)納入7599例入組前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)缺血性卒中或TIA的患者，目的是觀察阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在二級(jí)預(yù)防中是否優(yōu)于單用氯吡格雷。該試驗(yàn)持續(xù)了4年，2004年，結(jié)果發(fā)表在柳葉刀雜志（Lancet）上。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療沒(méi)有更好地降低血管事件的發(fā)生，還增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，亞組分析發(fā)現(xiàn)，卒中發(fā)病1周內(nèi)給予聯(lián)合抗血小板治療，可使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低17%，隨著聯(lián)合治療時(shí)間的延長(zhǎng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，提示早期短程聯(lián)合抗血小板治療是適當(dāng)?shù)?。這一發(fā)現(xiàn)，讓這項(xiàng)看似不成功的試驗(yàn)，不僅在理論上奠定了之后聯(lián)合抗血小板治療的基礎(chǔ)，也為早期短程用藥提供了重要的依據(jù)。

一年之后，英國(guó)劍橋大學(xué)的Hugh S.Markus教授（圖2）公布了一項(xiàng)規(guī)模不大的二期臨床試驗(yàn)——氯吡格雷和阿司匹林減少癥狀性頸動(dòng)脈狹窄栓子（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic carotid Stenosis，CARESS）試驗(yàn)。這項(xiàng)試驗(yàn)以TCD微栓子信號(hào)監(jiān)測(cè)為主要臨床指標(biāo)，共納入107例癥狀性頸動(dòng)脈病變合并微栓子信號(hào)陽(yáng)性的患者，比較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是否優(yōu)于單用阿司匹林。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗血小板治療7 d患者的微栓子數(shù)量減少了39.8%，臨床缺血事件也有減少的趨勢(shì)。

把阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的治療用于缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防的研究推向?qū)嵸|(zhì)性臨床試驗(yàn)的，則是一位傳奇式人物——Alastair Buchan（圖3）。2003年，Buchan在加拿大卡爾加里大學(xué)（University of Calgary）發(fā)起了一項(xiàng)現(xiàn)在看來(lái)具有劃時(shí)代意義的臨床試驗(yàn)——卒中和TIA發(fā)作快速評(píng)估以預(yù)防早期復(fù)發(fā)（The Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）試驗(yàn)（圖4）。FASTER是一項(xiàng)2×2析因設(shè)計(jì)，旨在證實(shí)急性TIA和輕型卒中在發(fā)病24 h內(nèi)給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷比單用阿司匹林能減少90 d卒中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也希望證實(shí)他汀類(lèi)藥物的早期二級(jí)預(yù)防作用。該試驗(yàn)同樣持續(xù)了4年，結(jié)果證實(shí)早期聯(lián)合抗血小板治療組90 d卒中復(fù)發(fā)率為7.1%，低于阿司匹林單藥治療組的10.8%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相差32%。需要指出的是，3個(gè)月聯(lián)合抗血小板治療帶來(lái)癥狀性和無(wú)癥狀性出血均顯著增加。由于是探索性試驗(yàn)，樣本量?。?92例），差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這項(xiàng)令人鼓舞的試驗(yàn)結(jié)果卻促使美國(guó)、中國(guó)和英國(guó)啟動(dòng)了3項(xiàng)大型聯(lián)合抗血小板治療的三期臨床試驗(yàn)。

圖2 英國(guó)劍橋大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科教授Hugh S. Markus

圖3 Alastair Buchan

圖4 FASTER試驗(yàn)的設(shè)計(jì)

2008年Buchan回到故鄉(xiāng)英國(guó)，擔(dān)任牛津大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)和醫(yī)學(xué)部主任。他一直致力于促使英國(guó)政府和社會(huì)組織資助驗(yàn)證FASTER的三期臨床試驗(yàn)FASTER2。然而，天不遂人愿，F(xiàn)ASTER2最終沒(méi)有完成。

2010年，香港中文大學(xué)的黃家星教授（圖5）領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)——氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林降低急性腦血管和頸動(dòng)脈狹窄患者栓塞（Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis，CLAIR）試驗(yàn)，旨在研究阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對(duì)亞洲人群缺血性腦血管病的治療效果。這項(xiàng)試驗(yàn)納入100例癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄合并微栓子陽(yáng)性的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療7 d，比單用阿司匹林可減少微栓子數(shù)量。微栓子信號(hào)作為重要的臨床結(jié)局替代指標(biāo)，可預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，提示雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)減少卒中復(fù)發(fā)的臨床獲益機(jī)制。

圖5 香港中文大學(xué)黃家星教授

梳理聯(lián)合抗血小板治療的歷程，還有一段令人唏噓的插曲。2006年，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的Donald Easton和Claiborne Johnston共同發(fā)起一項(xiàng)全球大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)——氯吡格雷與急性卒中和TIA（Clopidogrel in Acute Stroke and TIA，CASTIA）試驗(yàn)。我有幸獲邀作為學(xué)術(shù)委員會(huì)成員參與其中。這是我首次參與國(guó)際多中心試驗(yàn)方案的制定和運(yùn)作。試驗(yàn)由賽諾菲公司資助，幾百名來(lái)自全球的專(zhuān)家出席了項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)。然而，試驗(yàn)還沒(méi)有開(kāi)始，就有氯吡格雷的仿制藥進(jìn)入了美國(guó)市場(chǎng)，賽諾菲遺憾地終止了對(duì)項(xiàng)目的資助，該項(xiàng)研究被迫取消。

盡管CASTIA研究夭折了，但是科學(xué)家們對(duì)于聯(lián)合抗血小板治療的研究探索并沒(méi)有就此止步。2008年，在中國(guó)政府的資助下，我和我的團(tuán)隊(duì)在北京啟動(dòng)了CHANCE試驗(yàn)。就在同一年，Claiborne Johnston申請(qǐng)到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）的資助，在美國(guó)和歐洲啟動(dòng)了新發(fā)TIA和小卒中血小板定向抑制（Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）試驗(yàn)。中美兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)，起點(diǎn)相同，目標(biāo)一致，都試圖發(fā)現(xiàn)沖破缺血性腦血管病阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療禁區(qū)的可能性，為非致殘性缺血性腦血管病治療找到新的突破點(diǎn)。

由于受到之前公認(rèn)的聯(lián)合抗血小板治療會(huì)導(dǎo)致出血增加這一結(jié)論的影響，我和我的團(tuán)隊(duì)對(duì)CHANCE研究的設(shè)計(jì)格外謹(jǐn)慎。既往的二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)提示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對(duì)輕型卒中和TIA患者預(yù)防新發(fā)血管事件有益，關(guān)鍵是安全性問(wèn)題（不增加出血事件），這就需要尋找抗血小板治療的最佳平衡點(diǎn)和甜蜜點(diǎn)（表1）。為了尋找到最佳平衡點(diǎn)，在設(shè)計(jì)研究方案前，我和團(tuán)隊(duì)將當(dāng)時(shí)能找到的多達(dá)9萬(wàn)例的全球缺血性腦血管病的隊(duì)列數(shù)據(jù)進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析和推算，最后確定最佳平衡點(diǎn)是聯(lián)合治療時(shí)間不要超過(guò)21 d。為了找到這個(gè)平衡點(diǎn)，CHANCE研究的設(shè)計(jì)階段整整耗時(shí)8個(gè)月。

2013年2月，夏威夷會(huì)議中心，在國(guó)際卒中大會(huì)的主會(huì)場(chǎng)，我代表整個(gè)CHANCE團(tuán)隊(duì)，向世界公布了CHANCE試驗(yàn)成果（圖6）。同年6月，該成果在NEJM發(fā)表。發(fā)表的當(dāng)天，遠(yuǎn)在美國(guó)加州的Easton特意以他所掌握的4種文字發(fā)來(lái)郵件道賀，以表達(dá)他的興奮之情。

表1 聯(lián)合抗血小板治療的大型臨床試驗(yàn)

CHANCE的發(fā)表給非致殘缺血性腦血管病的治療和研究注入了興奮劑，聯(lián)合抗血小板治療領(lǐng)域成為繼血管再通治療之后的又一熱點(diǎn)。之后，各國(guó)先后啟動(dòng)了多項(xiàng)相關(guān)研究。

2014年，中國(guó)二級(jí)預(yù)防指南更新，全面接受CHANCE方案為臨床最高級(jí)別推薦。同年，美國(guó)指南更新，為CHANCE方案增加了一條新的推薦意見(jiàn)，但推薦級(jí)別為Ⅱb，主要原因是認(rèn)為中國(guó)、美國(guó)和歐洲存在巨大人群差異，東亞人群的數(shù)據(jù)是否具有全球普遍性，需要在更多人群中驗(yàn)證。

2018年，與CHANCE同一年啟動(dòng)的POINT研究發(fā)表，證實(shí)聯(lián)合抗血小板治療對(duì)于發(fā)病12 h的歐美輕型卒中和TIA患者同樣有效。不過(guò)，這兩項(xiàng)研究的安全終點(diǎn)相差甚巨。CHANCE試驗(yàn)沒(méi)有增加出血并發(fā)癥，而POINT試驗(yàn)增加了2.32倍的出血風(fēng)險(xiǎn)。POINT時(shí)間序列分析和之后的薈萃分析證實(shí)，聯(lián)合抗血小板治療的時(shí)程不能超過(guò)21 d，否則就會(huì)帶來(lái)出血的不良反應(yīng)。之后，加拿大指南和BMJ指南推薦發(fā)病24 h內(nèi)的輕型卒中和高危TIA患者啟用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，聯(lián)合治療時(shí)間不能超過(guò)21 d。由此，CHANCE方案成了指南最高級(jí)別推薦。

圖6 2013年2月夏威夷會(huì)議中心CHANCE首次結(jié)果公布

隨后，圍繞CHANCE聯(lián)合治療的藥物基因研究，先后發(fā)表了CYP2C19和ABCB1兩個(gè)基因位點(diǎn)對(duì)氯吡格雷治療效果的影響，引領(lǐng)了腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究方向。之后，CHANCE團(tuán)隊(duì)完成了基于藥物基因的二期臨床試驗(yàn)，也即將啟動(dòng)國(guó)際首個(gè)腦血管病藥物以基因?yàn)榛A(chǔ)的三期臨床干預(yù)試驗(yàn)——CHANCE 2。

盡管這場(chǎng)接力賽突破了腦血管病治療的禁區(qū)，為非致殘性缺血性腦血管病的治療找到了全新的方法。然而，問(wèn)題還是沒(méi)有完全解決，更多的研究問(wèn)題在等待我們。但是，我們可以樂(lè)觀地預(yù)測(cè)，隨著相關(guān)研究的深入，缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)率和致殘率還將進(jìn)一步降低，而患者的生存質(zhì)量也將進(jìn)一步提升。