王玉珍，李 勇，白 奎，高海波，莊九杰

0 引言

膿毒癥是危重癥患者的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，有報(bào)道，ICU患者的膿毒癥發(fā)病率達(dá)37%，且多發(fā)生在入院24 h內(nèi)，主要由感染引起，已成為膿毒性休克的主要原因[1]。研究表明，炎癥反應(yīng)、凝血系統(tǒng)活化、免疫紊亂均參與膿毒癥發(fā)病[2-3]。經(jīng)20多年的臨床探索，該病的病死率仍居高不下。目前，膿毒癥的臨床治療以集束化治療為主，不能有效改善患者預(yù)后。動(dòng)脈乳酸是無氧狀態(tài)下的代謝產(chǎn)物，可反映組織缺氧代謝與灌注不足的程度，臨床多用來評(píng)估器官功能狀態(tài)與疾病嚴(yán)重程度。張建忠等[4]研究顯示，膿毒癥患者治療過程中積極檢測(cè)乳酸清除率、乳酸面積可綜合評(píng)估患者的療效。此外，有報(bào)道，改善凝血功能障礙在膿毒癥患者的臨床治療中極為重要[5]，故在集束化治療基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀中藥可使患者受益，成為研究熱點(diǎn)。血必凈注射液是由我國(guó)急救醫(yī)學(xué)專家王今達(dá)教授以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)[6]，結(jié)合“菌毒炎并治”理論指導(dǎo)所研制的靜脈注射液，具有清熱解毒、活血化瘀、扶正固本、抗菌消毒的功效，但其在膿毒癥防治方面的確切效果及作用機(jī)制尚不明確。本研究以90例膿毒癥患者作為研究對(duì)象，探討血必凈在膿毒癥患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《2012國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[7]中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：①體溫<36 ℃或>38.3 ℃；②外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L或>12×109/L；③呼吸頻率>30次/min或PaCO2<32 mmHg；④心率>90次/min。符合其中任意2項(xiàng)及以上即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～75歲；②入住ICU時(shí)間>72 h；③簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠與哺乳期婦女；②伴血液病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤及心腦血管疾病者；③伴老年癡呆、精神疾病者；④對(duì)治療藥物過敏者；⑤入組前伴心律失常、癲癇者；⑥腎功能衰竭者；⑦需急診手術(shù)者。

1.4 一般資料 選取本院2015年2月至2018年2月收治的90例膿毒癥患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組，各45例。觀察組男28例，女17例；年齡38～74歲，平均(53.01±9.24)歲；入院時(shí)APACHE評(píng)分12～23分，平均(16.35±2.30)分；感染部位：肺37例、其他8例；有創(chuàng)呼吸支持31例；糖尿病史15例。對(duì)照組男25例，女20例；年齡39～72歲，平均(52.59±8.97)歲；入院時(shí)APACHE評(píng)分13～22分，平均(16.87±2.08)分；感染部位：肺34例、其他11例；有創(chuàng)呼吸支持33例；糖尿病史13例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.5 方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括維持電解質(zhì)平衡、靜脈營(yíng)養(yǎng)、液體復(fù)蘇、抗生素抗感染、控制血糖、血管活性藥物。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033，規(guī)格：10 ml/支)：將100 ml血必凈注射液加入到100 ml生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注，2次/d，連續(xù)1周。對(duì)照組則在相同時(shí)間予等量0.9%氯化鈉作為對(duì)照。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 乳酸指標(biāo) 分別于治療前后測(cè)定兩組患者的乳酸清除率與乳酸面積。治療前乳酸清除率=(入住ICU時(shí)的乳酸值-入住ICU 24 h后的乳酸值)/入住ICU時(shí)的乳酸值；治療后乳酸清除率=(治療后的乳酸值-治療后24 h的乳酸值)/治療后的乳酸值。治療前乳酸面積為進(jìn)入ICU 24 h內(nèi)的乳酸監(jiān)測(cè)曲線下面積(Trape-zoidal法)；治療后乳酸面積為治療后24 h內(nèi)的乳酸監(jiān)測(cè)曲線下面積(Trape-zoidal法)。采用GEM Premier 3000型血?dú)夥治鰞x(購(gòu)自美國(guó)Instrumentation Laboratory公司)測(cè)定動(dòng)脈血乳酸水平。

1.6.2 凝血指標(biāo) 治療前、后測(cè)定兩組患者的凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)。PT正常參考范圍：11～14 s；FIB正常參考范圍：2～4 g/L；PLT正常參考范圍：100×109/L～300×109/L。比較兩組PT、FIB、PLT異常率。

1.6.3 評(píng)分 治療前、后的APACHE評(píng)分與SOFA評(píng)分。

1.6.4 臨床轉(zhuǎn)歸 28 d死亡率、90 d死亡率。

2 結(jié)果

2.1 乳酸指標(biāo) 治療前兩組乳酸清除率、乳酸面積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的乳酸清除率升高(P<0.05)，乳酸面積減少(P<0.05)；觀察組乳酸清除率高于對(duì)照組(P<0.05)，乳酸面積小于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2 凝血指標(biāo) 治療前兩組PT、FIB、PLT異常率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PT、FIB、PLT異常率均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3 APACHE評(píng)分與SOFA評(píng)分 治療前，兩組APACHE、SOFA評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組評(píng)分均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.4 臨床轉(zhuǎn)歸 觀察組的28 d死亡率為17.78%(8/45)，對(duì)照組為20.00%(9/45)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.07，P>0.05)。觀察組的90 d死亡率為22.22%(10/45)，對(duì)照組為26.67%(12/45)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.24，P>0.05)。

3 討論

3.1 膿毒癥治療現(xiàn)狀分析 膿毒癥是ICU患者的第2大死因，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以抗感染、器官功能支持、免疫調(diào)節(jié)等綜合治療為主，但該病病情復(fù)雜，進(jìn)展較快，目前尚缺乏可涵蓋膿毒癥治療的多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)的藥物。集束化治療的本質(zhì)是對(duì)膿毒癥進(jìn)行多靶點(diǎn)干預(yù)，但多年臨床實(shí)踐證實(shí)其效果并不理想，病死率為25%～65%[8]。

3.2 血必凈注射液改善凝血的作用 血必凈注射液是由血府逐瘀湯經(jīng)現(xiàn)代工藝所得的靜脈制劑[9]，主要成分包括紅花、川芎、赤芍、當(dāng)歸、丹參，活血化瘀效果顯著，兼具清熱解毒、扶正祛邪之效。赤芍可抑制血小板聚集，并提高細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷含量，改善凝血功能，為治療靶點(diǎn)之一[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液可通過降低組織因子mRNA表達(dá)而抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞凝血系統(tǒng)啟動(dòng)[11]。有研究表明，血必凈可能通過對(duì)纖溶抑制因子的抑制作用而起到促纖溶作用[12-13]。本研究中，觀察組患者在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)用血必凈注射液，凝血功能得到改善，這是觀察組治療后的PT、FIB、PLT異常率低于對(duì)照組的主要原因。

3.3 血必凈注射液保護(hù)臟器的作用 現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，丹參與川芎的活性成分具有強(qiáng)效抑菌、抗炎作用，并改善微循環(huán)及臟器組織灌注[14]，而炎癥反應(yīng)是膿毒癥的機(jī)制之一，此為血必凈注射液治療膿毒癥的靶點(diǎn)之一[15-18]。當(dāng)歸與紅花的活性成分可清除氧自由基，并具有免疫調(diào)節(jié)的功效，可有效提高患者免疫力及抵抗力，是另一個(gè)治療靶點(diǎn)[19-20]。此外，血必凈注射液中還含有五脂氧合酶，可拮抗內(nèi)毒素與凝血因子[21]。血必凈注射液從炎癥、免疫及凝血3個(gè)方面進(jìn)行多靶點(diǎn)治療，有效緩解患者病情，并起到臟器保護(hù)作用，使APACHE評(píng)分與SOFA評(píng)分獲得更大幅度下降，死亡率降低，改善了患者的臨床轉(zhuǎn)歸。

表1 兩組治療前后乳酸清除率與乳酸面積比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表2 兩組治療前后PT、FIB與PLT異常率比較(例，%)

注：與治療前比較，*P<0.05

表3 兩組治療前后APACHE、SOFA評(píng)分比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05

3.4 血必凈注射液對(duì)乳酸的影響 膿毒癥患者組織器官缺氧低灌注，致兒茶酚升高，是乳酸水平升高的主要原因。此外，缺氧狀態(tài)下，葡萄糖生成丙酮酸后轉(zhuǎn)化為乳酸[22]。當(dāng)乳酸水平持續(xù)升高時(shí)，往往提示組織缺氧嚴(yán)重，器官功能異常。人體內(nèi)乳酸水平隨組織灌注程度發(fā)生快速變化，準(zhǔn)確且敏感，可作為膿毒癥患者的復(fù)蘇指標(biāo)。張井曉等[23]研究證實(shí)，單次乳酸值只能反映檢測(cè)當(dāng)時(shí)的組織灌注情況，無法體現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化。乳酸面積可反映乳酸持續(xù)時(shí)間、升高程度與乳酸蓄積總量；乳酸清除率則可反映器官功能。乳酸清除率越低，患者器官功能越差，乳酸面積值越高，則組織灌注不足的持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)、程度越強(qiáng)，故入院后積極檢測(cè)乳酸面積與乳酸清除率有利于更全面地評(píng)估膿毒性患者預(yù)后及治療效果。本研究對(duì)兩組患者治療前后的乳酸清除率與乳酸面積進(jìn)行檢測(cè)，以反映患者24 h內(nèi)乳酸動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果顯示，治療后，在相當(dāng)?shù)幕€水平下，觀察組乳酸清除率高于對(duì)照組，乳酸面積小于對(duì)照組，提示觀察組患者獲得更理想的組織灌注恢復(fù)及液體復(fù)蘇。此結(jié)果可能與血必凈注射液中所含丹參與川芎活性成分對(duì)微循環(huán)及臟器組織灌注的改善作用有關(guān)，但詳細(xì)機(jī)制仍有待繼續(xù)探討。

綜上所述，血必凈注射液可改善凝血、器官保護(hù)，具有一定的臨床價(jià)值，但本研究樣本量偏小，血必凈的治療作用還需進(jìn)一步大樣本、多中心的研究證實(shí)。