施一然，梁 毅

（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198）

從1939年美國(guó)食品藥物管理局（FDA）接收第1份美國(guó)藥品主文件(DMF)，到1989年FDA發(fā)布世界首個(gè)DMF指南[1]，美國(guó)DMF制度的規(guī)范化用了半個(gè)世紀(jì)的時(shí)間，形成了較成熟的原料藥管理制度[2]。美國(guó)DMF制度的創(chuàng)新之處在于：1）原料藥廠商只需向FDA遞交資料，不需向制劑廠商披露，保護(hù)了DMF持有人的商業(yè)機(jī)密；2）對(duì)不同制劑廠商引用相同的DMF，只需原料藥廠商向FDA遞交1份資料，F(xiàn)DA也不需重復(fù)審評(píng)，大大節(jié)約了資源；3）制劑廠商在FDA公布的可引用列表中選擇合適的供應(yīng)商即可，可以將主要精力放在制劑的生產(chǎn)與申報(bào)上。由于上述優(yōu)越性，歐洲及后續(xù)的加拿大、澳大利亞等國(guó)家的原料藥管理都部分參考了美國(guó)DMF制度[3]。本文中對(duì)美國(guó)DMF注冊(cè)申報(bào)及年報(bào)更新遞交的法規(guī)要求進(jìn)行了研究，以便為國(guó)內(nèi)原料藥管理制度的完善提供借鑒，并為國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)出口原料藥的國(guó)際注冊(cè)提供參考[4]。

1 DMF簡(jiǎn)介

1.1 概述

DMF是一份向FDA遞交的文件，用于提供生產(chǎn)、包裝、儲(chǔ)存一個(gè)或多個(gè)人用藥品中的關(guān)于廠房設(shè)施、工藝流程及所用原料、包裝材料等的保密的詳細(xì)信息[5]。沒(méi)有任何法規(guī)或FDA的規(guī)定強(qiáng)制要求企業(yè)必須遞交DMF，DMF的遞交完全由申請(qǐng)人自行決定，選擇不遞交DMF而將其作為藥品申請(qǐng)資料的一部分同時(shí)申報(bào)也是可行途徑。但由于DMF能保證持有人對(duì)專(zhuān)有信息（如生產(chǎn)工藝）的保密性，它通常由DMF持有人申請(qǐng)來(lái)允許除持有人外的一家或多家企業(yè)引用材料，并由FDA對(duì)材料進(jìn)行審查，而不必向用戶披露文件的內(nèi)容，也不必向每一用戶重復(fù)提供資料[6]。

DMF中包含的信息可用來(lái)支持臨床研究申請(qǐng)(IND)、新藥申請(qǐng)(NDA)、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)、另一DMF、出口申請(qǐng)及上述任何申請(qǐng)的修訂和補(bǔ)充。若申請(qǐng)者需要引用自身材料，可在上述申請(qǐng)中直接包含這些信息，而不需再創(chuàng)建新的DMF。DMF不能替代IND，NDA，ANDA或出口申請(qǐng)，它不會(huì)被批準(zhǔn)或否決，僅作為參閱性資料在FDA中心檔案室（CDR）存檔待審。所以DMF本身不存在補(bǔ)充遞交，除原始遞交外只存在修訂和年報(bào)（AR）等的遞交。只有當(dāng)與 IND，NDA，ANDA或出口申請(qǐng)的審核相關(guān)聯(lián)（即被引用）時(shí)，DMF的技術(shù)內(nèi)容才會(huì)真正被審核。

2017年4月7日，F(xiàn)DA宣布將以電子通用技術(shù)文件(eCTD)格式遞交DMF的合規(guī)日期延長(zhǎng)至2018年5月5日（原為 2017年 5月5日）。自 2018年 5月5日開(kāi)始，新遞交的DMF及現(xiàn)有DMF的相關(guān)文件，包括本文所討論的DMF年報(bào)等，都必須采用eCTD格式遞交。該日期后未使用eCTD格式遞交的DMF相關(guān)文件將被拒收。本文中根據(jù)eCTD格式標(biāo)準(zhǔn)指出了DMF年報(bào)中具體申報(bào)文件在遞交申請(qǐng)中應(yīng)處模塊和部分。

1.2 類(lèi)型

DMF共分5類(lèi)。Ⅰ類(lèi)：涉及生產(chǎn)場(chǎng)地、設(shè)施、操作規(guī)程及人員，由于這些資料對(duì)FDA審評(píng)員無(wú)直接幫助，F(xiàn)DA于1995年7月3日發(fā)布通知正式取消[7]，但為了防止混淆，仍保留原DMF分類(lèi)號(hào)；Ⅱ類(lèi)：涉及原料藥、原料藥中間體及在制備中所用材料，這是數(shù)量最多的DMF類(lèi)型，也是原料藥生產(chǎn)企業(yè)出口至美國(guó)通常申請(qǐng)注冊(cè)的DMF類(lèi)型；Ⅲ類(lèi)：涉及包裝材料，藥品包裝材料或組件生產(chǎn)商可以提交該類(lèi)DMF以保證自身生產(chǎn)信息的保密性；Ⅳ類(lèi)：涉及藥用輔料、色素、香精、調(diào)味料及其他添加劑等非藥性成分；Ⅴ類(lèi)：包括FDA接受的其他參考資料。若廠家希望遞交Ⅰ～Ⅳ類(lèi)DMF中未涵蓋的信息，持有人必須向FDA遞交意向書(shū)，隨后FDA會(huì)聯(lián)系持有人。未經(jīng)與FDA討論而遞交的Ⅴ類(lèi)DMF將被退回。

1.3 審核

行政審核：當(dāng)FDA收到包括DMF在內(nèi)的任何遞交時(shí)不會(huì)向遞交者發(fā)送通知。收到DMF后，原始遞交會(huì)進(jìn)行行政審核以確定遞交在行政上是否完整。行政審核可能持續(xù)2～3周。如果從行政角度DMF是可接受的，F(xiàn)DA將發(fā)送確認(rèn)信通知持有人被分配的DMF號(hào)。在此時(shí)間點(diǎn)DMF狀態(tài)變?yōu)椤凹せ睢?。如果從行政的角度DMF不可接受，將通知持有人需要改正的缺陷。DMF原始遞交后，F(xiàn)DA并不再通過(guò)郵件或信件確認(rèn)收到的其余遞交。但實(shí)際上所有DMF原始遞交后相關(guān)的遞交，包括年報(bào)，都會(huì)經(jīng)過(guò)行政審核以確定是否完整。如果遞交從行政的角度不可接受，F(xiàn)DA都將通知持有人改正缺陷。DMF的狀態(tài)是否為“激活”可在FDA官網(wǎng)的DMF列表中查詢，該列表每季度更新1次[8]。DMF的狀態(tài)與該DMF是否經(jīng)過(guò)技術(shù)審核或完整性評(píng)估無(wú)關(guān)。在如下2種情形下，DMF的狀態(tài)會(huì)由“激活”變?yōu)椤拔醇せ睢?，一是該DMF由于持有人未在90 d內(nèi)以年報(bào)更新回復(fù)逾期通知信（見(jiàn)下文）而由FDA關(guān)閉；二是該DMF由DMF持有人申請(qǐng)關(guān)閉或撤銷(xiāo)。

技術(shù)審核：行政審核完成后，F(xiàn)DA僅將其備案存檔，不會(huì)自動(dòng)啟動(dòng)技術(shù)審核。DMF僅在滿足下列情形后才會(huì)進(jìn)行完整的技術(shù)信息審核：1)該DMF狀態(tài)為“激活”；2)DMF持有人遞交該DMF的授權(quán)信（LOA），如果DMF為CTD格式，無(wú)論電子遞交還是紙質(zhì)遞交，授權(quán)信應(yīng)在“1.4.1”部分遞交，LOA 中應(yīng)包含 DMF 號(hào)；3)持有人將LOA發(fā)送給被授權(quán)方；4)被授權(quán)方向FDA遞交包含LOA 的申請(qǐng)。LOA 應(yīng)該在申請(qǐng)的“1.4.2”部分遞交。

完整性評(píng)估：根據(jù)2012年出臺(tái)的仿制藥收費(fèi)法案(GDUFA)，于2012年10月1日后首次被引用的支持ANDA的Ⅱ類(lèi)原料藥DMF需要繳納DMF費(fèi)，并在付費(fèi)后進(jìn)行完整性評(píng)估。完整性評(píng)估并不能取代完全的科學(xué)技術(shù)審評(píng)，僅確定DMF中包含的信息是否足夠支持ANDA的遞交。通過(guò)完整性評(píng)估的DMF會(huì)被收錄在“可被引用”列表中，該列表每周更新1次[9]。

2 FDA的要求

美國(guó)藥品行政法規(guī)中并沒(méi)有強(qiáng)制DMF必須逐年遞交年報(bào)的要求，但DMF相關(guān)的行政法規(guī)中(d)部分規(guī)定，DMF中需包含1份當(dāng)前授權(quán)引用DMF中任何信息的各用戶完整名單[10]。為保證合規(guī)，F(xiàn)DA發(fā)布的DMF指南建議DMF持有人應(yīng)當(dāng)在原始遞交后的每個(gè)周年日提供年度報(bào)告，而不需每次新增被授權(quán)方都提交更新的名單。這構(gòu)成了遞交DMF年報(bào)的法規(guī)來(lái)源。

DMF指南進(jìn)一步指出，DMF年報(bào)應(yīng)包含持有人姓名、DMF號(hào)、更新日期，注明各個(gè)用戶被授權(quán)引用信息，可通過(guò)日期、卷數(shù)、頁(yè)數(shù)等給出信息的具體位置。DMF年報(bào)還應(yīng)當(dāng)指出自上次DMF年報(bào)后所有變更和增加的信息。如果DMF的內(nèi)容維持不變，DMF持有人也應(yīng)當(dāng)提供1份DMF的內(nèi)容已為最新版本的聲明。

若DMF持有人未遞交年報(bào)或每年向FDA保證之前提交的材料與列表仍是最新的，則相關(guān)聯(lián)的引用該DMF內(nèi)容的申請(qǐng)注冊(cè)審評(píng)也會(huì)相應(yīng)受到影響，F(xiàn)DA可能延遲審查尚未通過(guò)的引用該DMF的IND，NDA，ANDA和出口申請(qǐng)或上述任何申請(qǐng)的修訂申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)。

為確保DMF為最新版本，對(duì)于過(guò)去36個(gè)月中未遞交年報(bào)的DMF的持有人，F(xiàn)DA將發(fā)送“逾期通知信”。若DMF持有人收到逾期通知信90 d內(nèi)仍未回復(fù)，就遞交年報(bào)，F(xiàn)DA將會(huì)啟動(dòng)關(guān)閉該DMF的程序。

根據(jù)前文對(duì)DMF狀態(tài)的討論，若FDA關(guān)閉該DMF，則FDA定期發(fā)布的DMF列表中該DMF的狀態(tài)將變?yōu)椤拔醇せ睢薄Ｈ粝朐俅螌MF的狀態(tài)轉(zhuǎn)回為“激活”，則必須遞交“激活”申請(qǐng)，其中需包含完整的DMF的更新遞交，否則DMF持有人只能再申請(qǐng)新的DMF。

3 遞交實(shí)踐

FDA申請(qǐng)遞交的數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。其中，修訂分為不同的類(lèi)別和子類(lèi)別。對(duì)于DMF這一申請(qǐng)類(lèi)型，下屬遞交類(lèi)型及相應(yīng)類(lèi)別和子類(lèi)別見(jiàn)表1。

1份DMF年報(bào)遞交中包含的文件主要有封面信、行政信息、被授權(quán)方列表、修訂遞交記錄等。

圖1 FDA申請(qǐng)遞交數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)

表1 DMF遞交類(lèi)型及類(lèi)別

封面信：DMF年報(bào)封面信是對(duì)整個(gè)遞交材料內(nèi)容的概述。內(nèi)容應(yīng)包括，1)遞交相關(guān)基本信息，即遞交日期、DMF類(lèi)型、DMF號(hào)、DMF持有人、主題（即題目，需與FDA官網(wǎng)定期更新的DMF列表中顯示的主題一致）；2)封面信抬頭中的遞交類(lèi)型欄下用粗體注明遞交類(lèi)型、類(lèi)別及子類(lèi)別，DMF年報(bào)即為注明遞交類(lèi)型：年報(bào)；3)年報(bào)報(bào)告期，通常為DMF的原始遞交周年日，跨度為1年；4)正文部分，簡(jiǎn)要敘述本次遞交所包含的變更及位于的eCTD模塊和部分位置，正文還應(yīng)注明經(jīng)過(guò)此次年報(bào)更新后該DMF為最新版本，并承諾未來(lái)的任何變更會(huì)通知FDA及授權(quán)用戶；5)持有人或授權(quán)代表的簽名，以及簽字人的機(jī)打姓名、頭銜、所在單位（持有人或代理人）、電話、傳真、郵箱等。根據(jù)eCTD格式要求，該文件在“1.2”部分封面信中遞交。

行政信息：DMF年報(bào)中需包含的行政信息與DMF原始遞交中需包含的行政信息一致。包括：1)持有人的姓名和地址；2)生產(chǎn)廠商的名字和地址；3)聯(lián)系人的姓名、郵件地址、電話號(hào)碼、傳真號(hào)碼、電子郵件地址；4)代理人的姓名和地址（如適用）；5)聯(lián)系人的姓名、郵件地址、電話號(hào)碼、傳真號(hào)碼、電子郵件地址（如適用）。其中代理人的信息只有當(dāng)該DMF存在委托代理人時(shí)才需遞交，并非必需。根據(jù)eCTD格式要求，DMF行政信息在“1.3.1”部分聯(lián)系人、申辦方或申請(qǐng)人信息中遞交，其中DMF 持有人及生產(chǎn)廠商的信息更新在“1.3.1.1”部分遞交，代理人及聯(lián)系人的信息更新在“1.3.1.2”部分中遞交。

被授權(quán)方列表：DMF年報(bào)必須包含1份完整的被授權(quán)引用該DMF的企業(yè)的列表，即使報(bào)告期內(nèi)該列表并沒(méi)有發(fā)生變化。若沒(méi)有被授權(quán)方，也必須遞交聲明。該列表指出了當(dāng)前哪些制劑廠商獲得授權(quán)可以引用該DMF 內(nèi)容。根據(jù) eCTD 格式要求，該文件在“1.4.3”部分被授權(quán)引用方列表中遞交。

修訂記錄：DMF年報(bào)需列出自上次年報(bào)后或原始遞交后（若未遞交過(guò)年報(bào)）的報(bào)告變更的修訂遞交記錄，包括遞交日期、遞交類(lèi)型及內(nèi)容的描述。若未遞交任何修訂，也應(yīng)當(dāng)遞交聲明。該修訂記錄指出了報(bào)告期間原料藥廠商發(fā)生了哪些生產(chǎn)變更。根據(jù)eCTD格式要求，該文件在“1.13.5”部分生產(chǎn)變更總結(jié)中遞交。

根據(jù)上述FDA對(duì)DMF年報(bào)遞交的要求，最終形成的1份DMF年報(bào)的完整eCTD結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖2 1份DMF年報(bào)遞交的完整eCTD結(jié)構(gòu)

4 結(jié)語(yǔ)

之前，我國(guó)一直未將原料藥與制劑加以區(qū)別，采用批準(zhǔn)文號(hào)管理的行政許可制度[11]，但目前已逐步在向DMF管理制度過(guò)渡。DMF制度是保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的關(guān)鍵機(jī)制，但企業(yè)遞交完DMF后并不是一勞永逸[12]。藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)并不會(huì)批準(zhǔn)DMF，由于原料藥廠商的行政信息、生產(chǎn)信息、被授權(quán)人名單等時(shí)常會(huì)有變更，造成實(shí)際情況與申報(bào)材料不一致的情形。為了保證當(dāng)原料藥與制劑關(guān)聯(lián)進(jìn)入技術(shù)審評(píng)時(shí)DMF文件為最新版本，DMF持有人需每年定期向FDA遞交更新信息。筆者梳理了FDA對(duì)DMF年報(bào)遞交的相關(guān)規(guī)定，并通過(guò)實(shí)例闡述了合規(guī)的DMF年報(bào)完整結(jié)構(gòu)和具體內(nèi)容，對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)向國(guó)外出口原料藥的DMF注冊(cè)申報(bào)文件尤其是年報(bào)更新的撰寫(xiě)與遞交具有實(shí)際參考價(jià)值，同時(shí)也對(duì)國(guó)內(nèi)原料藥管理向DMF管理制度轉(zhuǎn)型的管理制度制訂提供一定借鑒。