曹夢(mèng)珠(綜述),喬增勇(審校)

1.安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科,淮南 232000 2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院南院心內(nèi)科,上海 201400

冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow,CSF)是指排除冠狀動(dòng)脈痙攣和結(jié)締組織病、擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病等病因后在冠狀動(dòng)脈造影時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動(dòng)脈存在明顯病變,而遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象[1],這種現(xiàn)象最初由Tambe等[2]最先提及,被稱(chēng)為“冠狀動(dòng)脈慢血流”“冠狀動(dòng)脈慢血流綜合征”“Y綜合征”或“原發(fā)性冠狀動(dòng)脈慢血流”。CSF與多種心血管疾病有關(guān),超過(guò)80%的CSF患者會(huì)出現(xiàn)反復(fù)的胸痛,導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降,約20%的患者因急性加重需要再次住院[3],具有重要的臨床意義。其中,原發(fā)性CSF應(yīng)該與繼發(fā)性原因所致的造影進(jìn)展延遲相區(qū)別,如冠狀動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈痙攣、遠(yuǎn)端栓塞、冠狀動(dòng)脈介入治療引起的無(wú)復(fù)流或其他CSF、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張等,還應(yīng)排除左心室心肌功能障礙、嚴(yán)重低血壓、腔內(nèi)壓力突然增加、瓣膜性心臟病、空氣栓塞或結(jié)締組織疾病。然而,目前的臨床實(shí)踐常常因機(jī)制未明及其發(fā)病率低而低估CSF的影響。本文將介紹其可能的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、預(yù)測(cè)因素以及治療研究進(jìn)展。

1 發(fā)病機(jī)制

CSF確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。許多研究表明男性和吸煙可能是CSF的危險(xiǎn)因素;微血管功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝異常如高尿酸血癥和血糖調(diào)節(jié)受損可能在CSF的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

1.1 微血管功能障礙

冠狀動(dòng)脈循環(huán)系統(tǒng)由心外膜冠狀動(dòng)脈、前小動(dòng)脈和微小動(dòng)脈三個(gè)部分組成。前小動(dòng)脈和微小動(dòng)脈共同組成冠狀動(dòng)脈微循環(huán),后者是血流阻力的主要產(chǎn)生部位。1972年Tambe等[2]首次描述CSF時(shí)已提出微血管功能障礙可能參與CSF的發(fā)病機(jī)制。冠狀動(dòng)脈微血管功能異常通常是由于微血管阻力增加和血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)受損所致。已有研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)(C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和黏附分子水平升高)和代謝異常(如血糖調(diào)節(jié)受損、高尿酸血癥和血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高)可以導(dǎo)致CSF患者的微血管功能障礙[4-5]。并且,通過(guò)對(duì)CSF患者左、右心室的心肌活檢,發(fā)現(xiàn)存在與CSF相關(guān)的冠狀動(dòng)脈微血管病變,包括細(xì)胞水腫、毛細(xì)血管損傷、亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、纖維肌肥厚和內(nèi)皮細(xì)胞變性導(dǎo)致的微血管管腔狹窄[6-7]。

1.2 內(nèi)皮功能障礙

許多研究表明由炎癥、肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化等多種因素引起的內(nèi)皮功能障礙可能在CSF的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8-9],參與內(nèi)皮功能障礙的病理生理學(xué)的分子可能與CSF相關(guān)。

一種新型的分泌能量穩(wěn)態(tài)蛋白adropin,是一種在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的肽類(lèi)激素,具有潛在的內(nèi)皮保護(hù)作用。Zhao等[10]發(fā)現(xiàn)血清adropin水平的降低與CSF的存在及嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān),血清adropin可能是一個(gè)潛在預(yù)測(cè)CSF的生物標(biāo)志物。內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)是一種內(nèi)皮源性肽,具有強(qiáng)大的血管收縮和增殖特性。Chen等[11]研究發(fā)現(xiàn)ET-1濃度與冠狀動(dòng)脈血流速率之間存在顯著關(guān)系。Yucel等[12]研究發(fā)現(xiàn)CSF中不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸和同型半胱氨酸的血漿濃度增加,前者是一種內(nèi)源性一氧化氮合成抑制劑,與內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化有顯著關(guān)系,后者可增加血清不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸水平,并且兩者均是CSF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

1.3 動(dòng)脈粥樣硬化理論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可能是CSF的早期病理改變。曾經(jīng)有研究通過(guò)血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound, IVUS)觀察CSF患者,發(fā)現(xiàn)其冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增厚,并有彌漫性鈣化斑塊,認(rèn)為CSF可能是彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志[13]。 Cin等[14]發(fā)現(xiàn)CSF患者彌漫性?xún)?nèi)膜增厚、血管壁廣泛鈣化及動(dòng)脈粥樣硬化不引起冠狀動(dòng)脈管腔不規(guī)則,卻存在冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力較近端下降,從而可能導(dǎo)致冠脈內(nèi)血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve, FFR)值降低,表明微血管系統(tǒng)和心外膜冠狀動(dòng)脈的彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化可能參與CSF的病理機(jī)制。

近年有研究發(fā)現(xiàn),CSF患者血清堿性磷酸酶顯著升高與平均校正TIMI幀數(shù)呈正相關(guān),血清堿性磷酸酶水平隨著血管數(shù)量的增加而增加,這表明繼發(fā)于血清堿性磷酸酶水平升高的動(dòng)脈粥樣硬化可能會(huì)促進(jìn)CSF的發(fā)生[15]。尾加壓素Ⅱ(urotensin Ⅱ, UⅡ) 是動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的標(biāo)志物,研究發(fā)現(xiàn)CSF患者的UⅡ水平較正常升高,這可能是CSF的危險(xiǎn)因素,UⅡ水平、動(dòng)脈粥樣硬化及CSF的因果關(guān)系還需要進(jìn)一步研究[16]。

1.4 炎癥

絕大多數(shù)的證據(jù)指出炎癥在CSF發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。據(jù)報(bào)道,許多炎癥遞質(zhì)和標(biāo)記物與CSF相關(guān),表明促炎過(guò)程可能作為該現(xiàn)象的原因或結(jié)果。Emrah等[17]發(fā)現(xiàn)CSF患者suPAR和hs-CRP水平顯著升高,前者被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)激活的標(biāo)志,這表明CSF的發(fā)病機(jī)制可能與慢性炎癥有關(guān)。UⅡ還是炎癥的標(biāo)志物,研究發(fā)現(xiàn)在CSF患者中其水平異常升高,這可能是CSF的危險(xiǎn)因素[16]。一些炎癥因子可能通過(guò)影響免疫系統(tǒng)促進(jìn)CSF,其中包括:(1)紅細(xì)胞分布寬度;(2)中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率;(3)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù);(4)hs-CRP水平;(5)髓過(guò)氧化物酶;(6)IL-6;(7)黏附分子;(8) e -選擇素;(9)可溶性CD40[18-25];(10)UⅡ[16]。Mutluer等[26]第一次通過(guò)臨床研究證實(shí)IL-1、β-511、SNP在CSF患者中顯著高于冠狀動(dòng)脈造影中冠狀動(dòng)脈正常的患者,這可能是一項(xiàng)新的前瞻性研究的起點(diǎn),通過(guò)使用遺傳分析研究炎癥在CSF中的潛在作用。

但是CSF和循環(huán)炎癥標(biāo)志物之間的因果關(guān)系很難辨別,由于這些研究大多采用橫斷面方法,炎癥可能與CSF互為因果,目前的大多數(shù)文獻(xiàn)都難以表明因果關(guān)系的方向,且炎癥標(biāo)志物可能在CSF急性發(fā)作期和穩(wěn)定期有一定的變化。Kopetz 等[27]對(duì)CSF的急性期發(fā)作期與穩(wěn)定期分別做了研究,發(fā)現(xiàn)急性發(fā)作期的 CSF患者經(jīng)常出現(xiàn)類(lèi)似急性冠狀動(dòng)脈綜合征的靜息性心絞痛,在此期間炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)記物增加,隨后在1個(gè)月后恢復(fù)正常。而穩(wěn)定期的CSF患者內(nèi)皮功能與健康人相似,其內(nèi)皮、炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物無(wú)明顯差異,CSF的穩(wěn)定期和急性發(fā)作期可能存在著不同的病理生理學(xué)機(jī)制[28]。

1.5 解剖學(xué)因素

Kantarci等[29]通過(guò)多層螺旋CT血管造影研究冠狀動(dòng)脈彎曲角度與CSF的關(guān)系,表明在沒(méi)有其他病因的情況下,主要冠狀動(dòng)脈開(kāi)口的角度低于一定程度可能會(huì)導(dǎo)致CSF,但是由于樣本量較小,還需進(jìn)一步研究證實(shí)。此外,CSF的存在還可能與冠狀動(dòng)脈的迂曲度增高和遠(yuǎn)端分支增多有關(guān)。CSF患者的甲襞毛細(xì)血管擴(kuò)張、迂曲和微出血明顯高于正常冠狀動(dòng)脈血流患者,這表明CSF存在系統(tǒng)性的異常炎癥和解剖學(xué)改變[30]。

2 臨床特征和預(yù)測(cè)因素

CSF可能導(dǎo)致心絞痛和真正的心肌缺血,可表現(xiàn)為穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死、非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速和胸部不適等癥狀,嚴(yán)重妨礙CSF患者的生活質(zhì)量。據(jù)報(bào)道,CSF與急性心肌梗死、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)甚至心源性猝死有關(guān),超過(guò)80%的患者會(huì)出現(xiàn)反復(fù)的胸痛,導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[3]。Masoumi等[31]第一次描述了1例CSF患者發(fā)展為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯,表明房室傳導(dǎo)阻滯可以是CSF的一種表現(xiàn)。最新研究發(fā)現(xiàn)CSF患者視網(wǎng)膜循環(huán)緩慢流動(dòng),可能會(huì)導(dǎo)致缺血性視網(wǎng)膜病,而視網(wǎng)膜微循環(huán)可反映冠狀動(dòng)脈微循環(huán)及其流速,可作為冠狀動(dòng)脈循環(huán)的鏡像,用于診斷、危險(xiǎn)分層和跟蹤冠狀動(dòng)脈循環(huán)的變化[32]。Sanati等[33]研究發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量指數(shù)、高血壓的存在、低HDL-C水平和高血紅蛋白水平是CSF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。其中,高血壓的存在是CSF的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。一些標(biāo)志物可能對(duì)CSF有一定預(yù)測(cè)和診斷作用,包括血清adropin水平[10]、血清不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸水平[12]、血清同型半胱氨酸水平[12]、血清堿性磷酸酶水平[15]、YKL-40蛋白[34]等可能為CSF存在的預(yù)測(cè)因子。

3 治療

4 結(jié)語(yǔ)

微血管功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和冠狀動(dòng)脈解剖異?？赡軈⑴cCSF的病理機(jī)制。隨著對(duì)CSF認(rèn)識(shí)的逐漸深入,一些血清標(biāo)志物作為CSF的預(yù)測(cè)因子正在接受基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐的驗(yàn)證。目前的研究仍難以明確CSF是單純的冠狀動(dòng)脈血流變化還是全身系統(tǒng)性血管紊亂,關(guān)于CSF也沒(méi)有具體的治療標(biāo)準(zhǔn)。CSF對(duì)日常生活的主要影響反映在反復(fù)出現(xiàn)胸痛和多次入院,目前的治療主要是對(duì)其已知的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行對(duì)癥治療,微導(dǎo)管給藥將成為新的研究方向,如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療及改善患者的生活質(zhì)量,仍需進(jìn)一步研究。