朱桂平，鄭堅(jiān)奕，王宗濤，李搏維，林忠偉，曾智桓，張衛(wèi)，雷達(dá)

(廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510080)

我國(guó)高血壓防治指南將血漿同型半胱氨酸(Hcy)≥10 μmol/L的高血壓定義為H型高血壓，并把這一標(biāo)準(zhǔn)作為高血壓重要的危險(xiǎn)分層因素[1]。高Hcy血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與高血壓性腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病、周圍血管疾病等發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。高Hcy血癥不但與冠脈病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，還與冠心病的臨床分型密切相關(guān)，在急性心梗、不穩(wěn)定心絞痛時(shí)血Hcy水平升高更加明顯，提示高Hcy參與了冠心病患者病變血管不穩(wěn)定斑塊的形成。在臨床實(shí)踐中，冠心病患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)病情變化，即由穩(wěn)定型冠心病轉(zhuǎn)化為急性冠脈綜合征，從而導(dǎo)致各種災(zāi)難性心血管事件的發(fā)生，若能在穩(wěn)定型冠心病階段早期識(shí)別其潛在病情變化的跡象并給以干預(yù)，則可更好地改善預(yù)后。對(duì)于穩(wěn)定型冠心病的患者，我們既往基于冠脈造影的研究已證實(shí)，在合并H型高血壓時(shí)其冠脈病變支數(shù)及冠脈Gensini評(píng)分已與非H型高血壓者存在差異[3]。此種情況下兩組冠脈病變本身的斑塊特征是否存在差異、有無(wú)預(yù)警不同臨床結(jié)局的差異存在尚不清楚。血管內(nèi)超聲(IVUS) 可以對(duì)冠脈管壁情況及斑塊性質(zhì)進(jìn)行判斷，特別是虛擬組織學(xué)-血管內(nèi)超聲(virtual histology IVUS，VH-IVUS)還能對(duì)斑塊主要成分給予準(zhǔn)確分辨，是目前臨床評(píng)估冠脈病變穩(wěn)定性的常用手段之一。本研究選用IVUS包括VH-IVUS的方法對(duì)合并H型高血壓的穩(wěn)定型冠心病患者其冠脈病變特點(diǎn)進(jìn)行分析，以期早期發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)、判斷病情。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月—2018年1月在我院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診且除外急性冠脈綜合征的穩(wěn)定型冠心病(SCAD)且合并高血壓的患者52例，其中男33例，女19例，年齡46～78歲，平均(67±11.3)歲。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：至少1支冠狀動(dòng)脈或主要分支管腔直徑狹窄≥50%。根據(jù)血漿Hcy檢查結(jié)果將患者分為：合并H型高血壓組28例(血Hcy≥10 μmol/L),合并非H型高血壓組24例(血Hcy<10 μmol/L)。兩組臨床基礎(chǔ)情況包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(GHbAIC)、低密度脂蛋白(LDL)、動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)24 h平均收縮壓(SBP)、24 h平均舒張壓(DBP)。

1.2 方法

1.2.1 血漿Hcy測(cè)定 空腹抽取靜脈血3 mL，EDTA抗凝，采用酶循環(huán)法測(cè)定。

1.2.2 冠脈造影病變分析 采用 Judkin 法行冠脈造影，經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈途徑進(jìn)行，常規(guī)進(jìn)行多體位投照，由2名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生采用直徑法評(píng)價(jià)冠脈狹窄程度，分別采用血管支數(shù)法和Gensini評(píng)分系統(tǒng)對(duì)冠脈病變進(jìn)行評(píng)價(jià)，單盲，結(jié)果取平均值。

1.2.3 IVUS冠脈病變分析 造影所確定的靶血管行IVUS檢查。采用美國(guó)Boston scientific iLab血管內(nèi)超聲診斷儀，探頭頻率40 MHz。超聲探頭自靶病變遠(yuǎn)端至少10 mm起，以0.5 mm/s速度由回撤裝置自動(dòng)回撤至指引導(dǎo)管內(nèi)，全部過程錄像記錄以及后續(xù)脫機(jī)分析?；译A成像及虛擬組織學(xué)分析在術(shù)后由操作者和另一名獨(dú)立的未參加操作而熟悉IVUS分析技術(shù)的醫(yī)生雙盲評(píng)定，取二者的平均值。采用心臟舒張末期最狹窄血管橫截面進(jìn)行分析。測(cè)量方法按照血管內(nèi)超聲在冠狀動(dòng)脈疾病中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)(2018)進(jìn)行[4]。測(cè)量選取最狹窄管腔的橫截面積和血管外彈力膜面積，參考血管段測(cè)量取同一血管的距病變部位10 mm 內(nèi)斑塊負(fù)荷最小的遠(yuǎn)端或及近端，選取的最小管腔的部位和參考血管之間沒有大的分支血管。斑塊的性質(zhì)根據(jù)虛擬組織學(xué)的軟件進(jìn)行分析。血管重塑指數(shù)=病變處血管外彈力膜面積/參考段血管平均外彈力膜面積,>1.05為正性重構(gòu)， <0.95為負(fù)性重構(gòu)；計(jì)算指標(biāo)包括壞死組織面積、鈣化組織面積、纖維組織面積、纖維脂質(zhì)面積、面積狹窄率、血管重塑指數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料比較

兩組患者性別、年齡、BMI、24 h平均SBP(SBP)、24 h平均DBP(DBP)、糖化血紅蛋白(GHbAIC)、低密度脂蛋白(LDL)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者血漿Hcy水平比較

兩組患者血漿Hcy水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；合并H型高血壓組冠脈3支血管病變比例增高(57.14%vs41.67%)、Gensini評(píng)分增高(30.82±7.18vs26.35±4.27),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者面積狹窄率、纖維組織面積、鈣化組織面積比較

兩組患者面積狹窄率、纖維組織面積、鈣化組織面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，而合并H型高血壓組血管重構(gòu)指數(shù)、正性重構(gòu)比例、脂質(zhì)壞死組織面積、纖維脂質(zhì)組織面積均較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者臨床基礎(chǔ)資料比較Table 1 Comparison of clinical basic data between two groups

表2 兩組冠脈病變血管支數(shù)和Gensini評(píng)分情況比較Table 2 Comparison of vascular count and Gensini score in coronary artery disease between two groups

與合并非H型高血壓組比較:#P<0.05。

表3 兩組冠脈斑塊性質(zhì)比較Table 3 Comparison of coronary plaque features between two groups

與合并非H型高血壓組比較：#P<0.05。

2.4 相關(guān)分析結(jié)果

相關(guān)分析顯示血漿Hcy水平與冠脈3支血管病變比例、Gensini評(píng)分有正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.53、0.70(P<0.05)；與血管重構(gòu)指數(shù)、正性重構(gòu)比例、脂質(zhì)壞死組織面積、纖維脂質(zhì)組織面積有正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.41、0.40、0.49、0.37(P<0.05)，而與面積狹窄率、鈣化組織面積、纖維組織面積無(wú)相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。

3 討論

既往研究顯示，Hcy每升高5 μmol/L則冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加 32%，每降低3 μmol/L則發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低16%，而且血漿 Hcy 水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度、發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有關(guān)[5-7]。本研究顯示，穩(wěn)定型冠心病合并高血壓的患者中，合并H型高血壓組盡管在其他常見危險(xiǎn)因素如體重指數(shù)、LDL、糖化血紅蛋白、24 h平均收縮壓及舒張壓都沒有明顯差異的情況下，其冠脈造影顯示的3支血管病變比例及與冠脈狹窄程度和供血范圍相關(guān)的Genisini評(píng)分已較非H型高血壓組升高，這點(diǎn)與既往其他研究結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)了高Hcy血癥和高血壓共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究(MESA) 中將Hcy水平增加到Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果為0.35(95%CI=0.17-0.53,P<0.001)，為Hcy在心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的作用提供了支持。

在不同的冠心病臨床類型中，其Hcy升高的程度存在不同。多數(shù)資料顯示其升高的程度為：急性心肌梗死>陳舊性心梗>不穩(wěn)定心絞痛>穩(wěn)定型心絞痛[8-10]。Hcy 及其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)，促進(jìn)低密度脂蛋白(LDL)氧化及沉積，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞活性及功能，促使脂代謝紊亂、血栓形成，抑制血管再生，進(jìn)而參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[11]。穩(wěn)定型冠心病合并高血壓的患者臨床轉(zhuǎn)歸并不相同，部分患者可能會(huì)轉(zhuǎn)化為急性冠脈綜合征(ACS)。導(dǎo)致ACS的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂以及血栓形成，而這些均取決于斑塊的不穩(wěn)定性，即易損性。雖然目前IVUS對(duì)易損斑塊尚缺乏明確定義，但多數(shù)研究認(rèn)為低回聲、富含脂質(zhì)核心、薄纖維帽、正性重構(gòu)等代表了斑塊不穩(wěn)定的特征，如何識(shí)別易損斑塊是近年來(lái)冠心病領(lǐng)域的重要內(nèi)容[4]。臨床觀察顯示，H型高血壓與ACS的發(fā)病密切相關(guān)，原發(fā)性高血壓患者Hcy 水平的升高會(huì)促使ACS的發(fā)生，H型高血壓的有效控制對(duì)預(yù)防 ACS具有重要意義[12-13]。在臨床分型為穩(wěn)定型冠心病的階段，其血漿Hcy水平的差異是否在動(dòng)脈硬化特征方面已顯示有不同變化，是否存在斑塊易損性增加的傾向，這對(duì)早期發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)征象并給以積極干預(yù)，從而改善預(yù)后會(huì)有更加積極的意義。

IVUS能夠準(zhǔn)確測(cè)量血管管腔、直徑以及病變嚴(yán)重程度和性質(zhì)，在提高對(duì)冠脈病變的認(rèn)識(shí)方面起到了非常重要的作用，是一種優(yōu)于冠脈造影的鑒別斑塊性質(zhì)的方法， IVUS上發(fā)現(xiàn)的低回聲斑塊、夾層、血栓形成等多與ACS有一定的相關(guān)。在鄭衛(wèi)峰等[14]的研究中，與非H型高血壓組相比，H型高血壓組冠脈內(nèi)軟斑塊、斑塊破裂及夾層、血栓形成更多見，正性重構(gòu)更多見，提示H型高血壓與冠脈粥樣硬化斑塊的易損性有關(guān)。但由于IVUS的最大分辨率為100 μm，對(duì)準(zhǔn)確識(shí)別斑塊的成分存在一定困難，特別是對(duì)斑塊表面薄層纖維帽、脂質(zhì)核心等結(jié)構(gòu)難以分辨。作為新型斑塊分析技術(shù)，VH-IVUS以血管內(nèi)超聲為基礎(chǔ)，對(duì)回聲中的頻譜信號(hào)進(jìn)行分析，通過識(shí)別不同組織的不同回聲頻率，對(duì)斑塊的組織成分進(jìn)行模擬顯像，能更準(zhǔn)確和定量評(píng)價(jià)不穩(wěn)定斑塊的主要成分脂質(zhì)核心,能有效識(shí)別富含脂質(zhì)壞死核，從而彌補(bǔ)了IVUS的不足,對(duì)于識(shí)別不穩(wěn)定、易于破裂的斑塊具有重要的意義[15]。張宜春等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定型心絞痛組患者比較,非ST段抬高型ACS組VH-IVUS下病變斑塊含壞死組織、纖維脂質(zhì)成分百分比和易損斑塊(TCFA)發(fā)生率明顯增高。而影像學(xué)鑒別的不穩(wěn)定、易損斑塊與臨床預(yù)后也顯示具有一定的相關(guān)關(guān)系。PROSPECT研究是全球第一個(gè)前瞻性評(píng)價(jià)冠脈硬化斑塊自然病史的多中心臨床研究，研究結(jié)果顯示，IVUS和VH-IVUS測(cè)定的包括易損斑塊在內(nèi)的斑塊基線特征對(duì)非罪犯斑塊相關(guān)主要不良心血管事件(MACE)有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用[17]。

本研究通過IVUS、VH-IVUS的方法，對(duì)臨床分型尚為穩(wěn)定型冠心病的患者，通過分析其斑塊組分的差異，評(píng)價(jià)H型高血壓造成的影響。研究結(jié)果顯示，與非H型高血壓組相比，H型高血壓組血管重構(gòu)指數(shù)增高，正性重構(gòu)比例增高；盡管兩組面積狹窄率尚未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，但VH-IVUS下其病變組分已存在差異，H型高血壓組斑塊脂質(zhì)壞死組織面積、纖維脂質(zhì)組織面積比例升高。而正性重構(gòu)、脂質(zhì)壞死成分、纖維脂質(zhì)成分更與斑塊的不穩(wěn)定、易破裂等特征相關(guān)[18]。提示在目前穩(wěn)定的臨床表現(xiàn)下，合并H型高血壓者其冠脈病變可能已存在潛在的更高風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生ACS的根源已在悄然滋長(zhǎng)。使用IVUS特別是VH-IVUS早期識(shí)別潛在的斑塊不穩(wěn)定特征，對(duì)預(yù)測(cè)病情發(fā)展并給予早期積極干預(yù)提供了參考依據(jù)。

PROSPECT研究中，非罪犯病變相關(guān)MACE低于之前的預(yù)計(jì)，充分體現(xiàn)了最佳化藥物治療的重要性和帶來(lái)的獲益；非罪犯病變引起的嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率明顯低于已置入支架的罪犯病變引起的嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率，同樣說明最佳化藥物治療功不可沒[17]。臨床觀察中，使用葉酸治療能改善H型高血壓患者的臨床預(yù)后，在中國(guó)人群進(jìn)行的CSPPT研究，不但使首發(fā)的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降23%，還可使包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中的復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降20%[19]。以上研究都顯示了早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)的重要意義，而減少易損斑塊、改善斑塊穩(wěn)定性不排除是藥物治療獲益的因素之一。

H型高血壓可加重冠脈病變，與ACS發(fā)生密切相關(guān)。即使在穩(wěn)定型冠心病的患者，IVUS特別是VH-IVUS下冠脈病變特征已顯示斑塊不穩(wěn)定的征象，為能盡早期發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)預(yù)警并早期干預(yù)，從而最終更好地改善臨床預(yù)后提供了新思路。由于本研究為回顧性病例分析，樣本量小，未納入其他冠心病危險(xiǎn)因素，未將非罪犯病變特征納入分析等，研究結(jié)果存在一定的局限性，還需要更大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探索，特別是設(shè)計(jì)觀察對(duì)H型高血壓干預(yù)治療后IVUS、VH-IVUS下斑塊特征的變化對(duì)闡明新的治療思路意義更大。