汪紀(jì)紅, 賈玉琦, 陳毅麗, 王亞平

(上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院 皮膚科, 上海, 201805)

甲真菌病屬于難以根治的感染性慢性疾病，外用藥物結(jié)合口服藥物是臨床最為常見(jiàn)的治療方法，但相關(guān)的口服藥物存在較多的副作用，且用藥方案常會(huì)受到患者自身的健康情況、年齡以及藥物禁忌等因素的限制，而影響治療效果[1-2]。由于指甲自身的屏障作用，單純運(yùn)用外用的抗真菌藥難以進(jìn)入甲床內(nèi)部，而導(dǎo)致藥物難以直接在受感染的甲板與甲床發(fā)揮抗菌作用，因此常難以取得理想治療效果。因此，怎樣有效提高甲真菌病的臨床治療效果，同時(shí)減少相關(guān)藥物的副作用是臨床目前的一個(gè)研究重點(diǎn)與難點(diǎn)[3]。近幾年，二氧化碳點(diǎn)陣激光治療甲真菌病的方法在臨床被逐漸發(fā)現(xiàn)并運(yùn)用。相關(guān)研究[4]指出，二氧化碳點(diǎn)陣激光能夠在甲真菌病治療方面取得治療效果。另一方面，有相關(guān)研究[5]指出，二氧化碳點(diǎn)陣激光在臨床上使用雖然能夠取得一定的治療效果，但是療效并不理想，僅有約36.2%的治愈率。研究[6]發(fā)現(xiàn)，阿莫羅芬乳膏外用封包用在甲真菌病的治療方面能夠取得較為良好的治療效果，這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示外用抗真菌藥物的使用可以提高臨床甲真菌病的治療效果。二氧化碳點(diǎn)陣激光療法能夠使患病的指甲組織局部氣化與分解，能夠一定程度上起到殺滅真菌的作用。二氧化碳點(diǎn)陣激光還能夠輔助外用抗真藥的滲透，從而提高藥物的吸收改善治療效果。特比萘芬屬于丙烯胺類抗真菌藥物，能特異地干擾真菌固醇的早期生物合成，高選擇性抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶，使真菌細(xì)胞膜的形成過(guò)程中角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)受阻，從而達(dá)到殺滅或抑制真菌的作用。本研究就二氧化碳點(diǎn)陣激光療法聯(lián)合特比萘芬乳膏外用封包對(duì)甲的治療效果進(jìn)行研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年3月—2018年3月在本院的皮膚科就診的60例甲真菌病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 通過(guò)體征、病史與實(shí)驗(yàn)室檢查，明確診斷為甲真菌病的患者; ② 真菌直接鏡檢查結(jié)果為陽(yáng)性的患者; ③ 精神與認(rèn)知功能正常，能夠有效配合治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有局部嚴(yán)重細(xì)菌感染的患者; ② 存在其他皮膚病且會(huì)影響治療效的患者; ③ 對(duì)相關(guān)藥物過(guò)敏或有禁忌證的患者; ④ 有嚴(yán)重的心腦血管疾病的患者; ⑤ 肝、腎功能異常的患者; ⑥ 糖尿病患者; ⑦ 3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)系統(tǒng)性抗真菌類藥物的患者; ⑧ 在3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)免疫抑制劑或者糖皮質(zhì)激素的患者; ⑨ 在2周內(nèi)局部使用過(guò)抗真菌類藥物的患者; ⑩ 孕婦以及哺乳期婦女。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組。觀察組30例，男16例，女14例，年齡19～75歲，平均(37.83±6.19)歲; 病程1～18年，平均病程(6.16±4.13)年。觀察組30例，男18例，女12例，年齡20～73歲，平均(38.31±6.12)歲; 病程1～19年，平均病程(6.75±4.07)年。本研究均在患者及其家屬知情且同意的前提下進(jìn)行，且通過(guò)本院倫理協(xié)會(huì)的批準(zhǔn)。2組各項(xiàng)一般資料無(wú)顯著差異(P>0.05)。

1.2 研究方法

對(duì)照組患者給予特比萘芬乳膏[生產(chǎn)廠家: Novartis Consumer Health SA(諾華); 國(guó)藥準(zhǔn)字: H20170081; 規(guī)格: 1%(10 g: 10 mg)]外用，每晚將特比萘芬乳膏用保鮮膜封包在患者的病甲處，次日早晨才去除封包，確保每天的封包時(shí)間大于8 h，連續(xù)給予6個(gè)月的治療。

觀察組為二氧化碳點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用特比萘芬乳膏進(jìn)行治療，具體方法如下。對(duì)照組基礎(chǔ)上給予患者二氧化碳點(diǎn)陣激光進(jìn)行治療，即采用武漢奇致激光技術(shù)有限公司生產(chǎn)的型號(hào)2030CI的二氧化碳點(diǎn)陣激光進(jìn)行治療，選擇Dep模式作為本次治療的激光模式，頻率設(shè)置為0.5～1.0 s, 脈沖設(shè)置為單脈沖，光斑直徑設(shè)置為4.0～10.0 mm, 能量設(shè)定為10～15 mJ, 點(diǎn)密度設(shè)定為10%。治療中將激光束對(duì)準(zhǔn)病甲，激光治療面積超出病變甲板2～3 mm, 選擇剛好能穿透甲板至甲床的深度為治療的標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)輕微灼痛感為佳。激光治療頻率為每4周進(jìn)行1次，持續(xù)進(jìn)行6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)菌種的類型進(jìn)行檢查: 使用真菌鏡檢直接鏡檢法檢測(cè)患者的真菌感染情況，選擇濃度為75%的酒精對(duì)患者的病甲表面進(jìn)行消毒處理，使用無(wú)菌手術(shù)刀將表層甲屑刮去后，刮取正常甲與病甲交界處或貼近甲床部甲屑，將指甲屑用濃度為10%的氫氧化鉀溶液進(jìn)行溶解處理，將所取得的標(biāo)本在顯微鏡下直接進(jìn)行鏡檢。采用兩管法對(duì)真菌進(jìn)行培養(yǎng)，以無(wú)菌方式將病甲標(biāo)本在含放線菌酮與含氯霉素和不含放線菌酮與含氯霉素的沙氏培養(yǎng)基內(nèi)同時(shí)進(jìn)行接種，每管進(jìn)行3點(diǎn)斜面接種，將標(biāo)本在25℃的恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行2～4周的培養(yǎng)，隔天對(duì)培養(yǎng)情況進(jìn)行觀察，連續(xù)培養(yǎng)4周無(wú)菌生長(zhǎng)則判定為陰性。根據(jù)菌落的大小、顏色以及形態(tài)的變化情況對(duì)皮膚癬菌和非皮膚癬菌性絲狀真菌的類型進(jìn)行判斷。通過(guò)培養(yǎng)鏡下觀察鑒別孢子或分生孢子的類型，結(jié)合科瑪嘉念珠菌顯色培養(yǎng)基鑒定酵母菌的菌種。

對(duì)2組患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)與比較。對(duì)2組患者治療前與治療后3個(gè)月、治療完成時(shí)、治療結(jié)束后3個(gè)月的幾個(gè)時(shí)間段的病甲進(jìn)行拍照，依據(jù)拍照結(jié)果對(duì)接受治療的病甲厚度、受累面積等情況進(jìn)行觀察與比較。分別于治療前與治療結(jié)束后3個(gè)月對(duì)患者的甲屑行采集并進(jìn)行真菌直接鏡檢。在治療結(jié)束后3個(gè)月，均對(duì)2組患者的臨床治療效果進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)恢復(fù)情況，將治療效果分為痊愈、顯效、進(jìn)步與無(wú)效4個(gè)等級(jí)，痊愈: 無(wú)顯著病甲累及; 顯效: >60%的病甲面積恢復(fù)正常外觀; 進(jìn)步: 20%～60%的病甲面積恢復(fù)正常外觀; 無(wú)效: 僅有<20%的病甲面積恢復(fù)正常外觀?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

比較2組患者治療滿意度。治療結(jié)束后對(duì)受試者關(guān)于治療過(guò)程與治療結(jié)果的主觀感受進(jìn)行評(píng)比，使用本院專門的患者出院滿意度評(píng)定表對(duì)患者進(jìn)行評(píng)定，本表一共有10大項(xiàng)，每項(xiàng)10分，分為不滿意、較滿意以及滿意3個(gè)等級(jí)，滿分100分; 得分95～100分為非常滿意，得分在85～<95分為比較滿意，得分在80～<85分為一般滿意，得分<80分為不滿意。護(hù)理滿意度=(滿意例數(shù)+較滿意例數(shù))/總例數(shù)×100%。

比較2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。對(duì)治療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記錄與評(píng)估，主要記錄不良事件發(fā)生時(shí)間、終止時(shí)間、表現(xiàn)程度以及轉(zhuǎn)歸情況。在進(jìn)行治療前與治療結(jié)束后各進(jìn)行1次血常規(guī)，肝功能、腎功能以及尿常規(guī)檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療效果比較

觀察組患者治療總有效率為70.64%, 顯著高于對(duì)照組的49.53%, 2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療效果比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

2.2 不同影響情況下2組患者的療效比較

男性中，年齡≥50歲，病程≥10年，全甲毀損型，厚度<2 mm, 受累甲為非大拇指/趾的病甲分組中，觀察組的臨床總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。女性中，年齡<50歲，病程<10年，非全甲毀損型，厚度>2 mm, 受累甲為大趾以及三種真菌菌種的分組中，觀察組的臨床有效率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者護(hù)理滿意度比較

觀察組患者的護(hù)理總滿意度為70.00%, 顯著高于對(duì)照組的43.33%, 2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

部分患者在治療期間均出現(xiàn)了不同程度的灼熱感，但沒(méi)有患者因?yàn)椴贿m而退出本次研究。治療期間2組患者均無(wú)甲下出血、缺損情況; 無(wú)肝、腎功能異常情況出現(xiàn); 尿常規(guī)與血常規(guī)也無(wú)異常。

表2 不同影響情況下2組患者療效比較[(n)%]

表3 2組患者護(hù)理滿意度比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

3 討 論

甲真菌病屬于皮膚科常見(jiàn)的一種皮膚附屬器慢性感染性疾病。相關(guān)研究[7]顯示，全球甲真菌病發(fā)病率高達(dá)10%～30%。由于甲板的屏障保護(hù)功能導(dǎo)致外用抗真菌藥物難以滲透甲板直達(dá)感染部分的甲床，很大程度上對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。目前，臨床多選擇口服藥物對(duì)甲真菌病進(jìn)行治療，但是口服治療甲真菌病的抗真菌藥物存在肝腎功能損傷與胃腸道反應(yīng)等藥物副作用，在很大程度上影響需要長(zhǎng)期服藥的患者治療依從性。二氧化碳點(diǎn)陣激光治療近幾年已經(jīng)成為臨床治療甲真菌病的較新選擇之一。有關(guān)研究[8-10]指出，長(zhǎng)脈寬激光結(jié)合口服抗真菌藥物進(jìn)行連續(xù)12周的治療能夠有效迅速地治療甲真菌病，且副作用不顯著，這比常規(guī)的長(zhǎng)脈寬激光治療連續(xù)24周的治療效果以及口服特比萘芬一致，但更為安全有效。這些研究可知，激光的單一或與口服藥物聯(lián)合治療，在甲真菌病的治療中能夠取得一定的治療效果。

盡管早在20年前，國(guó)外的一些臨床研究人員已經(jīng)開(kāi)始嘗試選擇二氧化碳激光對(duì)病甲進(jìn)行完全剝離聯(lián)合抗真菌藥物封包治療的方法對(duì)甲真菌病進(jìn)行治療，且獲得了一定的治療效果[11], 但這種治療方法對(duì)病甲的創(chuàng)傷較大，在治療時(shí)還需要進(jìn)行藥物麻醉，患者在治療結(jié)束后的數(shù)周時(shí)間內(nèi)仍顯著感受到手術(shù)部位疼痛，因此限制了此種方法的臨床使用。新型的二氧化碳點(diǎn)陣激光在臨床上多用于皮膚科的治療，主要用于治療攣縮性瘢痕、痤瘡以及皮膚光老化，與常規(guī)剝脫性二氧化碳激光不同的是，點(diǎn)陣激光對(duì)病變皮膚組織破壞較小，在治療時(shí)疼痛也較小，手術(shù)部位能夠在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)[12-14]。目前，國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究[15-16]指出，單獨(dú)使用二氧化碳點(diǎn)陣激光治療可以對(duì)甲真菌病進(jìn)行治療。二氧化碳點(diǎn)陣激光對(duì)遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型等輕度或中度甲真菌病進(jìn)行治療，尤其是侵入甲板較淺且甲板生長(zhǎng)速度較快時(shí)進(jìn)行治療能夠得到較為顯著的療效。目前研究[17-18]認(rèn)為，二氧化碳點(diǎn)陣激光具有直接殺傷與抑制真菌的效果。另外，諸多文獻(xiàn)指出，二氧化碳點(diǎn)陣激光治療有較高的安全性，可以有效地控制甲板破壞的范圍，提高藥物在甲床的吸收及外用藥物的治療效果。

特比萘芬屬于烯丙胺類藥物，屬于廣譜抗真菌藥物，能夠有效殺滅皮膚真菌，抑制白色念珠菌的活性，抑制鯊烯環(huán)氧化酶在真菌細(xì)胞麥角甾醇合成過(guò)程中的活性，促進(jìn)鯊烯在細(xì)胞中蓄積，高濃度的鯊烯有殺滅細(xì)菌的作用，而人體細(xì)胞對(duì)本品的敏感性較低。研究[19-20]指出，特比萘芬對(duì)念珠菌、皮膚癬菌以及馬拉色菌等真菌均有良好的體內(nèi)與體外的抗真菌活性。本研究結(jié)果顯示，二氧化碳點(diǎn)陣激光結(jié)合特比萘芬乳膏封包治療，患者的治療總有效率顯著高于單純外用特比萘芬治療患者的治療總有效率。由此可知，特比萘芬能夠通過(guò)點(diǎn)陣微光在甲板上形成的微孔滲透到甲板甚至甲床而達(dá)到藥物治療的效果，與單純外用特比萘芬治療相比二氧化碳點(diǎn)陣激光結(jié)合特比萘芬乳膏封包治療方法更能夠有效的治療甲真菌病。

但是應(yīng)當(dāng)注意的是，本研究中患者病甲的真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，得到的菌種類型與數(shù)據(jù)有限，這有可能會(huì)導(dǎo)致2組間相同菌種病甲的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除此以外，在治療的過(guò)程中，所有患者均無(wú)顯著不良反應(yīng)，在激光治療時(shí)出現(xiàn)燒灼痛等不適感均可耐受對(duì)治療無(wú)顯著影響。

綜上所述，二氧化碳點(diǎn)陣激光結(jié)合特比萘芬乳膏封包治療在治療甲真菌病時(shí)，能夠有效提高治療效果與治療滿意度。