白櫟然, 李 健, 牛犁天, 王艾麗, 吳鳳云, 白文佩, 江 波

(1. 大連醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院, 遼寧 大連, 116041;2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院, 北京, 100038;3. 航空總醫(yī)院，北京，100012; 4. 蘇州大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院, 江蘇 蘇州, 215021)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女發(fā)病率最高的疾病之一，也是導(dǎo)致育齡婦女不孕的重要原因。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)[1]報(bào)道, PCOS在育齡婦女中患病率為6%～10%。《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南(2018)》認(rèn)為[2]: PCOS病因尚不明確，尚無(wú)有效的治愈方案，多以對(duì)癥治療為主，并且需要長(zhǎng)期的健康管理。生活方式干預(yù)是PCOS患者首選的基礎(chǔ)治療，但傳統(tǒng)的生活干預(yù)方式實(shí)施周期較長(zhǎng)，患者難以堅(jiān)持，依從性較差。目前，臨床實(shí)踐中多使用如優(yōu)思明等藥物進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于有懷孕要求的患者，則使用克羅米芬等藥物誘導(dǎo)排卵，進(jìn)行輔助生殖。

生酮飲食是一種古老的飲食方式，早在希波格拉底時(shí)代就有記載。目前對(duì)生酮飲食較為系統(tǒng)的探索也有近百年的歷史，已成為兒童難治性癲癇的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。高脂肪、低碳水化合物和適量蛋白質(zhì)是生酮飲食的核心，當(dāng)攝入葡萄糖<100 g/d或<2 g/(kg·d)時(shí)，肝臟將脂肪酸β氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶A兩兩縮合為乙酰乙酸而合成酮體，成為肝外組織能量代謝的主要底物[3], 促進(jìn)體脂肪的消耗，達(dá)到減脂的目的[4]; 同時(shí)，其還具有副作用小、瘦體質(zhì)量保留率高等優(yōu)勢(shì)[5]。有研究[6]證明生酮飲食能夠改善PCOS患者的體質(zhì)量、胰島素抵抗和高雄激素血癥，但是上述研究存在研究設(shè)計(jì)不規(guī)范、納入病例數(shù)未進(jìn)行樣本量估計(jì)、納入患者數(shù)不足等諸多問(wèn)題，研究證據(jù)級(jí)別較弱。

生酮飲食干預(yù)PCOS的單中心臨床研究是本課題組發(fā)起的探討以生酮飲食為主要干預(yù)方式進(jìn)行的PCOS疾病干預(yù)的的臨床研究工作。本研究設(shè)計(jì)規(guī)范，且已通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)北京世紀(jì)壇醫(yī)院科研立項(xiàng)和倫理委員會(huì)審查，有嚴(yán)格的數(shù)據(jù)質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)和隨訪團(tuán)隊(duì)，旨在探索生酮飲食的有效性、安全性等。本研究計(jì)劃入組72例PCOS患者，隨機(jī)分配至生酮飲食組(實(shí)驗(yàn)組)與常規(guī)治療組(對(duì)照組)。目前招募到患者50例，干預(yù)1個(gè)月后的實(shí)驗(yàn)組患者數(shù)據(jù)已顯示了較為理想的結(jié)果，現(xiàn)將初期研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡18～40歲。② 根據(jù)2018年版《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[7], PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則陰道出血，且符合以下2項(xiàng)中的1項(xiàng)，即超聲影像顯示為卵巢多囊樣表現(xiàn)，以及高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥。排除其他引起高雄激素與排卵異常的疾病。③ 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2和(或)體脂率≥28%; ④ 愿意加入本研究并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 具有生酮飲食的絕對(duì)和相對(duì)禁忌證。影響脂肪代謝的疾病: ① 肉毒堿缺乏癥; ② 肉毒堿棕?cái)R酞基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏癥; ③ 肉毒堿轉(zhuǎn)移酶II缺乏癥; ④ β-氧化酶缺乏癥; ⑤ 中鏈酞基脫氫酶缺乏癥; ⑥ 長(zhǎng)鏈酞基脫氫酶缺乏癥; ⑦ 短鏈酞基脫氫酶缺乏癥; ⑧ 長(zhǎng)鏈3-經(jīng)基脂酞輔酶缺乏癥; ⑨ 中鏈3-經(jīng)基脂酞輔酶缺乏癥; ⑩ 丙酮酸梭化酶缺乏癥、葉琳病等。其他引起高雄激素血癥或高雄激素癥狀的疾病: ① 庫(kù)欣綜合征; ② 非經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生(NCCAH); ③ 卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤; ④ 藥物性高雄激素血癥; ⑤ 特發(fā)性多毛陽(yáng)性家族史。其他引起排卵障礙的疾病: ① 功能性下丘腦性閉經(jīng); ② 甲狀腺疾病: 高催乳素血癥; ③ 早發(fā)性卵巢功能不全(POI)。合并癥禁忌: 泌尿系統(tǒng)結(jié)石、腎衰病史或嚴(yán)重腎功能不全、家族性血脂異常、嚴(yán)重肝臟疾病、慢性代謝性酸中毒、胰腺炎病史、嚴(yán)重糖尿病、活動(dòng)性膽囊疾病、脂肪消化障礙、嚴(yán)重心腦血管疾病等。服藥禁忌: 抗癲痛藥如哩尼沙胺、妥泰和乙酞哩胺等可引起酸中毒的藥物。特殊狀況禁忌: 懷孕、哺乳、正在感染者、進(jìn)食困難者，不能配合的患者。(2) 3個(gè)月內(nèi)有妊娠計(jì)劃。(3) 不能承諾堅(jiān)持和嚴(yán)格執(zhí)行營(yíng)養(yǎng)師設(shè)定菜譜者。

1.2 方法

遵守倫理委員會(huì)審批后的研究方案規(guī)定，于2018年12月29日起，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院招募符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者72例，利用SPSS 19.0計(jì)算隨機(jī)數(shù)進(jìn)行隨機(jī)分組，分別納入對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組，每組36例?；颊咦匀虢M起接受3個(gè)月的干預(yù)，對(duì)照組給予常規(guī)治療和生活方式建議，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行生酮飲食干預(yù)。患者入組時(shí)進(jìn)行基線評(píng)估，干預(yù)滿1個(gè)月后，對(duì)患者進(jìn)行安全性、效果性評(píng)價(jià)指標(biāo)的復(fù)查。由于膳食干預(yù)的特殊性，通常對(duì)患者不設(shè)盲。

對(duì)照組以現(xiàn)行常規(guī)治療方法作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，根據(jù)2018年版《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[7]給予常規(guī)藥物治療和生活方式建議。

實(shí)驗(yàn)組不給予藥物治療，而是根據(jù)《生酮飲食干預(yù)多囊卵巢綜合征中國(guó)專家共識(shí)(2018年版)》[2]的推薦流程給予飲食干預(yù)，具體方法為: ① 進(jìn)行生酮飲食前基線評(píng)估，排除禁忌證。② 患者在經(jīng)過(guò)專門培訓(xùn)的醫(yī)師和營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下，每日3餐由營(yíng)養(yǎng)師按照生酮飲食標(biāo)準(zhǔn)配制食譜，日常監(jiān)測(cè)生酮質(zhì)量，評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況，定期檢測(cè)瘦體質(zhì)量、體脂率等營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)。③ 由婦科醫(yī)生掌握并監(jiān)控患者婦科內(nèi)分泌狀況及子宮內(nèi)膜的變化。營(yíng)養(yǎng)師監(jiān)控患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，對(duì)患者血糖、血酮體、尿酮等進(jìn)行日常監(jiān)控。④ 采用“柔性生酮”方式啟動(dòng)生酮飲食, 1～2周逐步增加脂肪供能比。生酮飲食可以利用的碳水化合物攝入量應(yīng)小于50 g/d。⑤ 能量供應(yīng)參照實(shí)際測(cè)得的基礎(chǔ)代謝(間接測(cè)熱法、生物電阻抗法)或公式法計(jì)算。生酮減脂飲食三大營(yíng)養(yǎng)素供能比為脂肪70%～75%, 碳水化合物5%～10%, 蛋白質(zhì)18%～27%。⑥ 遵循以上原則，營(yíng)養(yǎng)師定期根據(jù)患者的飲食喜好調(diào)整食譜，完成每日咨詢答疑，以充分保證患者的依從性，確保飲食方案的有效執(zhí)行。

1.3 資料收集

① 人口學(xué)資料: 包括年齡、身高、民族、職業(yè)等; ② 營(yíng)養(yǎng)學(xué)檢查: 基礎(chǔ)代謝率、體脂率、體質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪面積等; ③ 實(shí)驗(yàn)室檢查: 包括性激素6項(xiàng)、血常規(guī)、肝膽B(tài)超、生化全項(xiàng)等; ④ 婦科檢查: 包括月經(jīng)周期、經(jīng)期、月經(jīng)色澤、月經(jīng)量、是否伴有痛經(jīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)組間一般資料進(jìn)行比較，使用配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)組患者干預(yù)前后各項(xiàng)數(shù)值進(jìn)行比較,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組一般資料

從2018年12月29日第1例患者入組起，患者陸續(xù)接受干預(yù)。截至2019年3月30日，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)已招募受試者共50例，年齡(29.30±5.10)歲，身高(164.20±6.60) cm, 體質(zhì)量(74.80±14.40) kg。實(shí)驗(yàn)組25例，對(duì)照組25例。目前所募集到患者的基本資料見(jiàn)表1。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者的年齡、身高、初始體質(zhì)量無(wú)顯著差異，符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的樣本均衡性。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組一般資料比較

通過(guò)體成份分析儀測(cè)得患者身高、體質(zhì)量。

2.2 實(shí)驗(yàn)組干預(yù)前后的體成分指標(biāo)變化

本研究重點(diǎn)匯報(bào)實(shí)驗(yàn)組相關(guān)數(shù)據(jù)，截至2019年3月30日，實(shí)驗(yàn)組共入組25例，平均干預(yù)時(shí)間(42.00±26.30) d, 失訪1例，脫落率4.00%, 已有10例接受干預(yù)滿1個(gè)月, 7例接受干預(yù)滿2個(gè)月。接受干預(yù)滿1個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組患者的體質(zhì)量、體脂率下降較為明顯。干預(yù)后測(cè)量值與干預(yù)前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 實(shí)驗(yàn)組干預(yù)1個(gè)月前后體成分分析指標(biāo)比較

通過(guò)體成份分析儀所測(cè)患者體脂率、體質(zhì)量。

與干預(yù)前比較, **P<0.01。

2.3 實(shí)驗(yàn)組干預(yù)前后的激素水平變化

接受干預(yù)1個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組患者的睪酮水平在短期內(nèi)顯著改善(P<0.05)?，F(xiàn)有的1個(gè)月復(fù)查指標(biāo)結(jié)果尚未觀察到生酮飲食對(duì)其他激素指標(biāo)的顯著影響。見(jiàn)表3。至2019年3月30日，根據(jù)24例實(shí)驗(yàn)組患者月經(jīng)情況調(diào)查顯示，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)自發(fā)月經(jīng)18例，自發(fā)月經(jīng)率75.00%(18/24); 非經(jīng)期出血1例，月經(jīng)量在20～30 mL者占30.00%, 月經(jīng)量在30～50 mL者占50.00%, 月經(jīng)量在50～80 mL者占20.0%。痛經(jīng)情況調(diào)查結(jié)果顯示, 12例無(wú)痛經(jīng)感受，5例腹部有疼痛感受，較為輕微，不影響活動(dòng)，1例痛經(jīng)程度中等，對(duì)身體行動(dòng)力和情緒造成較為明顯的影響。實(shí)驗(yàn)組患者月經(jīng)持續(xù)時(shí)間為(6.50±0.70) d。

表3 實(shí)驗(yàn)組干預(yù)1個(gè)月前后激素水平變化比較

通過(guò)靜脈血樣本測(cè)得各激素水平。與干預(yù)前比較, *P<0.05。

3 討 論

PCOS的病因尚不明確，在育齡女性中患病率高，尚無(wú)有效的治愈方案，以對(duì)癥治療為主，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期的健康管理。近年來(lái)，專業(yè)人士指導(dǎo)下合理的生酮飲食成為新興的輔助手段，用于肥胖相關(guān)代謝性疾病患者的生活方式干預(yù)，效果令人矚目。生酮飲食能否幫助合并超重/肥胖的PCOS患者改善疾病相關(guān)癥狀，減輕用藥負(fù)擔(dān)，是值得探索的問(wèn)題。

本研究以純膳食干預(yù)的方式將生酮飲食引入PCOS治療的過(guò)程，探討生酮飲食在PCOS治療中的安全性和有效性。實(shí)驗(yàn)組以生酮飲食為唯一干預(yù)手段，對(duì)照組遵循現(xiàn)行指南進(jìn)行治療。干預(yù)1個(gè)月后的部分結(jié)果構(gòu)成初期報(bào)告內(nèi)容，結(jié)果顯示，生酮飲食可在短期內(nèi)減輕患者體質(zhì)量，降低體脂率，改善PCOS患者的月經(jīng)周期，降低雄激素水平，由于完成1個(gè)月激素復(fù)查的實(shí)驗(yàn)組患者僅10例，樣本量未達(dá)到設(shè)計(jì)人數(shù)要求，且干預(yù)時(shí)間較短，當(dāng)前結(jié)果暫未顯現(xiàn)出其他激素水平的變化情況。而現(xiàn)有24例月經(jīng)情況記錄可以證明生酮飲食在調(diào)整月經(jīng)周期方面，發(fā)揮出較為顯著的療效，后續(xù)研究結(jié)果值得期待。

為保證飲食方案的順利執(zhí)行，本研究利用自行開(kāi)發(fā)的食譜設(shè)計(jì)系統(tǒng)進(jìn)行輔助配餐，在符合生酮原則的前提下兼顧患者喜好，對(duì)每例患者進(jìn)行職業(yè)營(yíng)養(yǎng)師一對(duì)一的個(gè)性化飲食方案，在較為細(xì)致的飲食指導(dǎo)和隨訪工作下，保證受試者良好的依從性，保障了本研究工作的順利進(jìn)行，使脫落率控制在5%以內(nèi)，遠(yuǎn)低于本研究的最初設(shè)計(jì)，提示本研究依從性高，隨訪質(zhì)量?jī)?yōu)良。

目前，我們?cè)谠囼?yàn)中尚未出現(xiàn)生酮飲食引起的低血糖、酸中毒等嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)血尿酸增高、便秘等表現(xiàn)，在合理膳食調(diào)整后均得到改善，后續(xù)將會(huì)收集到更加完整的數(shù)據(jù)，可就不良反應(yīng)發(fā)生情況及對(duì)策進(jìn)行相關(guān)報(bào)道。查理基金會(huì)公布的2018年《生酮飲食專家共識(shí)指南》[8]指出: 目前臨床上廣泛應(yīng)用的治療性生酮飲食有嚴(yán)格的適用范圍與禁忌證，它所引起的一些副作用，需要配合醫(yī)學(xué)診療手段輔以密切的觀察與指導(dǎo)。在臨床應(yīng)用與建議中，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地把嚴(yán)格生酮飲食和相對(duì)廣義的低碳水飲食模式從定義上區(qū)分開(kāi)來(lái)，將可以用于疾病輔助治療的生理性酮癥與需要嚴(yán)格防范的病理性酮癥區(qū)分開(kāi)來(lái)，認(rèn)識(shí)到不同酮癥狀態(tài)對(duì)人體所產(chǎn)生的影響是不同的。生酮飲食在肥胖相關(guān)代謝性疾病中的應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)得到科學(xué)、客觀的探索與評(píng)價(jià)，取其精華，去其糟粕，通過(guò)各個(gè)學(xué)科的密切配合，獲得更為充分的證據(jù)，來(lái)共同完善生酮飲食的安全性評(píng)估和標(biāo)準(zhǔn)建立，也是亟待探索的一個(gè)研究方向。

本文為研究初期的結(jié)果報(bào)告，入組募集工作正在持續(xù)進(jìn)行，已入組患者接受干預(yù)時(shí)間尚未全部到達(dá)研究設(shè)計(jì)終點(diǎn)，在未來(lái)的幾個(gè)月中，本研究數(shù)據(jù)將持續(xù)更新。