馬曉菲，郭俊榮

心血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，且隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，心血管疾病的發(fā)病率正逐年升高。血脂指標(biāo)長期異常是導(dǎo)致血管粥樣硬化的危險因素之一[1]。因此，降脂治療對防治冠狀動脈粥樣硬化心臟病（冠心?。┑刃难懿≈陵P(guān)重要。臨床降脂類藥物多以他汀類為主。近年來研究發(fā)現(xiàn)[2]，及時增大他汀類藥物劑量也很難保證所有患者血脂指標(biāo)控制良好，因此新型降脂藥依折麥布逐漸應(yīng)用于臨床治療中[3]。依折麥布主要抑制腸道膽固醇吸收，從而降低血脂水平，有關(guān)研究顯示[4]，以依折麥布為主的藥物降脂治療效果顯著，如聯(lián)合其他降脂類藥物可通過不同作用機制達(dá)到互補協(xié)同增效[5]。臨床針對依折麥布的研究重點在降脂效果上，關(guān)于依折麥布引起的不良反應(yīng)相關(guān)研究較少，根據(jù)142篇文獻(xiàn)中348例有關(guān)依折麥布不良反應(yīng)的報道進(jìn)行統(tǒng)計，分析依折麥布不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律，具體如下。

1 資料和方法

檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫2010～2018年有關(guān)依折麥布不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：觀點重復(fù)、資料篩選標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)、非病例研究、研究例數(shù)低于20例。檢索后符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共142篇，348例有關(guān)依折麥布藥物不良反應(yīng)病理。利用SPSS 22.4軟件，將入選病例的患者年齡、性別、藥物用法用量、配伍用藥種類，不良反應(yīng)發(fā)生情況等信息進(jìn)行統(tǒng)計分析，重點研究依折麥布主要不良反應(yīng)發(fā)生原因。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡和性別分析348例患者中，男性140例（40.80%），女性206例（59.20%），男女比為1：1.47；年齡18～89歲，其中51～60歲年齡段人數(shù)最多為113例（32.47%），其次為60歲以上的老年患者73例（20.98%），表1。

表1 患者年齡性別分布

2.2 聯(lián)合用藥對不良反應(yīng)影響本次所選資料中，有關(guān)依折麥布的用藥方式有三種，單獨使用依折麥布121例（34.77%），其中頭痛117例、腹痛120例、腹瀉96例。依折麥布聯(lián)合辛伐他汀139例（39.94%），其中頭痛126例、腹痛114例、腹瀉117例、肝功能異常5例。依折麥布聯(lián)合煙酸復(fù)方片88例（25.29%），其中頭痛76例、腹痛79例、腹瀉81例、肝功能異常4例、肌痛3例。

2.3 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸分析348例病例中預(yù)后情況總體良好，好轉(zhuǎn)111例（31.9%），治愈235例（67.53%），肝功能損傷2例（0.57%），均為服用依折麥布和煙酸復(fù)方片。

3 討論

依折麥布是選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，主要作用在小腸粘膜刷狀緣處，可與腸粘膜上的NPC1L1轉(zhuǎn)運蛋白特異性結(jié)合，抑制腸道吸收膽固醇[7-9]。與他汀類藥物不同的是，依折麥布主要作用于膽固醇外源性代謝[10]。口服依折麥布片可迅速吸收，在腸道和肝臟處通過糖化作用轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，經(jīng)肝腸循環(huán)反復(fù)作用NPC1L1轉(zhuǎn)運蛋白[11]。研究發(fā)現(xiàn)[12]，通過14C標(biāo)記依折麥布觀察其代謝過程不通過藥物代謝酶細(xì)胞色素P450，其代謝過程主要通過與腸腔和肝臟內(nèi)的葡萄糖苷酸結(jié)合發(fā)生Ⅱ相反應(yīng)，后經(jīng)膽汁和腎臟排出。因此，依折麥布在體內(nèi)主要產(chǎn)生作用的物質(zhì)是依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物，用藥時可在血漿中檢測藥物濃度在80%～90%[13]。血漿中依折麥布清除較緩慢，藥物活性物質(zhì)半衰期約22 h[14]。研究發(fā)現(xiàn)，348例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，人群分布特點是女性、老年患者，因多伴有高血壓、糖尿病，機體功能衰老，藥物清除力下降，因此易發(fā)生不良反應(yīng)。

目前依折麥布聯(lián)合用藥主要是他汀類藥物，本次研究中聯(lián)合辛伐他汀類藥物治療的有139例。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，可通過內(nèi)源性競爭抑制膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶的活性，從而阻斷羥甲戊酸代謝，羥甲戊酸含量增加可導(dǎo)致使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，刺激肝細(xì)胞薄膜表面低密度脂蛋白（LDL）受體活性增強、數(shù)量增加，從而加速血清內(nèi)膽固醇清除[15-17]。與依折麥布作用機制不同，他汀類藥物主要以通過加強膽固醇內(nèi)源性代謝來調(diào)控血脂[18]。張雪琴等[19]研究稱依折麥布聯(lián)合辛伐他汀調(diào)控血脂效果顯著。臨床大量臨床實踐發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可能造成肝腎損傷或肌痛等副作用，心血管患病風(fēng)險不高的人群應(yīng)慎用[20]。

本資料收集中發(fā)現(xiàn)有88例為依折麥布聯(lián)合煙酸復(fù)方片。煙酸復(fù)方片主要物質(zhì)煙酸可在機體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，煙酰胺可與核糖腺嘌呤等生成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（輔酶Ⅰ）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（輔酶Ⅱ），這兩種物質(zhì)刺激脂類代謝，從而控制血脂[21]。煙酸還可抑制輔酶A的利用率，抑制極低密度脂蛋白（VLDL）的合成，大劑量煙酸還可降低血液中膽固醇和三酰甘油含量；煙酸還可擴張血管，增加血液流動性。煙酸復(fù)方片在血脂調(diào)控中作用均衡，腎功能正常的患者可使用[22]。煙酸復(fù)方片主要不良反應(yīng)有感覺溫?zé)帷⑵つw泛紅、頭痛，劑量增大易導(dǎo)致腸胃反應(yīng)和肝毒性等。

本次入選資料中，有關(guān)依折麥布的用藥方式單獨使用依折麥布、依折麥布聯(lián)合辛伐他汀、依折麥布聯(lián)合煙酸復(fù)方片，其中依折麥布和辛伐他汀出現(xiàn)不良反應(yīng)人數(shù)最多139例，這與他汀類藥物臨床應(yīng)用廣泛有關(guān)，其中肝功能異常5例，88例為依折麥布和煙酸復(fù)方片出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中肝功能異常4例、肌痛3例，單獨使用依折麥布出現(xiàn)不良反應(yīng)有121例，主要癥狀為頭痛、腹痛、腹瀉，患者均可耐受。統(tǒng)計結(jié)果示依折麥布聯(lián)合用藥中，需定期檢測患者肝腎功能，防治不良反應(yīng)發(fā)生。不良反應(yīng)預(yù)后統(tǒng)計顯示2例患者出現(xiàn)后遺癥，且用藥方案均為依折麥布和煙酸復(fù)方片，這與患者年齡及用藥量較大有關(guān)，提示依折麥布臉聯(lián)合煙酸復(fù)方片需注意篩查肝腎功能，老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。單獨應(yīng)用依折麥布不良反應(yīng)較輕，對機體損害較小，可用于預(yù)防應(yīng)用。

綜上，依折麥布在臨床應(yīng)用中，女性和老年患者易出現(xiàn)不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥時需注意用藥量，并定期檢測肝腎功能。