劉兵華，王思堯，李莉

據(jù)全球流行病學研究統(tǒng)計，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑陌l(fā)病率逐年上升，已成為威脅全人類生命健康的頭號殺手[1]。其中穩(wěn)定型心絞痛（SAP）是冠心病最常見的表現(xiàn)類型之一，雖然相較于不穩(wěn)定型心絞痛，發(fā)病頻率、病變程度在1～3個月內無顯著變化，但是由于至少40%的SAP患者缺乏典型的心肌缺血臨床表現(xiàn)，而且其臨床癥狀與病變的嚴重程度和預后無直接相關性，從而影響醫(yī)生對患者病變程度的判斷以及治療方案的選擇[2]。另外，高血壓被公認為是冠心病最重要的獨立危險因素[3]，大部分冠心病患者常合并伴有高血壓，且SAP伴高血壓患者發(fā)病時間更早、病情進展更快、預后也更差，因此，及時判斷SAP合并高血壓的預后，對采取針對性治療具有重要的臨床意義。血清學指標監(jiān)測是近年來研究較多的輔助檢查手段，越來越多的心肌損傷標志物被發(fā)現(xiàn)與冠心病患者的預后密切相關[4]。但是隨著基礎與臨床研究的不斷深入，炎癥在不穩(wěn)定斑塊的急性破裂、血栓形成過程中扮演了重要角色，新近發(fā)現(xiàn)巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）是一種具有高度保守系列的多效炎性趨化因子，可促使巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫細胞，加速易損斑塊的形成和破裂[5]。通過探討MIF對SAP合并高血壓患者發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）風險的相關性，為MIF作為預后預測指標的潛在價值提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2015年7月至2016年12月于荊門市第二人民醫(yī)院心內科就診的119例SAP患者，其中男性74例，女性45例，年齡43～81（61.42±8.73）歲。所有患者均接受CAG、心電圖、心臟彩超和血液生化檢查，確診為穩(wěn)定性心絞痛。根據(jù)患者是否合并有高血壓，分為SAP合并高血壓亞組（n=68例）和SAP不合并高血壓亞組（n=51例）。以上患者均在我院確診，并經(jīng)過1年時間隨訪，所有患者均未失訪。另外選擇同時期在我院因相同的胸痛癥狀就診，進行CAG檢查未發(fā)現(xiàn)結果異常，心肌酶和心肌肌鈣蛋白檢查呈陰性的45例受試者作為對照組納入本項研究。本項研究已獲得倫理委員會批準。

1.2 入選和排除標準

1.2.1 入選標準①所有患者經(jīng)CAG檢查，至少有1支冠狀動脈局部狹窄≥50%，確診為CHD；②入院前3個月內，胸痛誘發(fā)因素、發(fā)病頻率、持續(xù)時間、疼痛程度、疼痛緩解方式均沒有變化；③具有完整的臨床資料；④由患者或家屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準①不符合上述納入標準的患者；②治療前出現(xiàn)嚴重的意識障礙、高血壓危象、急性心衰等患者；③不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者；④治療前出現(xiàn)嚴重的意識障礙、高血壓危象、急性心力衰竭等患者；⑤合并先天性心臟病、風濕性心肌炎、病毒性心肌炎者；⑥合并嚴重的免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、急慢性嚴重感染、嚴重出血傾向者；⑦合并嚴重的肝腎功能損傷、惡性腫瘤者等。

1.3 方法

1.3.1 血液樣本采集所有患者于入院確診為SAP后第2 d晨起時采集肘靜脈血置于EDTA抗凝管（美國BD公司）中，3500 r/min離心5 min，收集上清，置于-20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.2 實驗室生化檢查采用SYSMEX XE2100全自動血液生化分析儀（日本SYSMEX公司）檢測心肌肌鈣蛋白（cTnI）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等指標。

1.3.3 MIF抗原含量檢測采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清MIF水平，MIF檢測試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，根據(jù)試劑盒說明書操作進行。

1.3.4 MACE參考Montali等[6]文獻中關于SAP患者MACE評估，隨訪期間詳細記錄受訪對象MACE發(fā)生情況，包括心源性死亡、心律失常、心力衰竭、非致死性急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、采取手術進行冠狀動脈血運重建等。以上患者的隨訪時間為10～18個月，平均隨訪時間為（13.85±4.12）個月；隨訪方式包括電話隨訪、定期門診隨訪、電話及郵件隨訪等。

1.4 統(tǒng)計學方法本資料采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，滿足方差齊性的計量資料，采用t檢驗進行兩組間的數(shù)據(jù)比較；多組間計量資料比較采用方差分析。計數(shù)資料以構成比表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗。采用多元Logistics回歸分析MACE發(fā)病的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較兩組患者年齡、性別、體質指數(shù)（BMI）基本一致，無統(tǒng)計學差異，P＞0.05。但是SAP合并高血壓組患者中糖尿病和高脂血癥的發(fā)病率以及血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）使用史比例明顯高于對照組（P＜0.05）。同時SAP患者他汀類藥物和阿司匹林用藥史均高于對照組受試者（P＜0.05，表1）

2.2 各組患者MACE發(fā)生率比較所有患者均完成隨訪，未有失訪人員。隨訪期間，SAP合并高血壓組共30例（44.12%）患者發(fā)生MACE，MACE的發(fā)病率明顯高于SAP不合并高血壓組患者（P＜0.05）。另外，SAP合并高血壓組患者發(fā)生MACE患者血清MIF水平明顯高于未發(fā)生MACE患者（P＜0.05）。但是SAP不合并高血壓患者發(fā)生MACE患者和未發(fā)生MACE患者血清MIF水平基本一致（P＞0.05）（表2～3）。

2.3 SAP合并高血壓患者生化指標檢測結果比較SAP合并高血壓組中發(fā)生MACE的患者FPG、TG、TC、LDL-C水平明顯高于未發(fā)生MACE者（P＜0.05，表4）。

表1 三組患者一般情況比較

表2 兩組SAP患者MACE發(fā)生率比較

表3 不同亞組SAP患者血清MIF水平比較

表4 兩亞組SAP合并高血壓患者血液生化指標基線值比較

2.4 MACE發(fā)生多因素相關性分析經(jīng)Logistic多因素相關性分析，F(xiàn)PG、MIF升高是SAP合并高血壓患者發(fā)生MACE的獨立危險因素（P＜0.05，表5）。

3 討論

穩(wěn)定型心絞痛是目前我國最常見的心腦血管疾病之一，近些年發(fā)病人數(shù)逐年上升呈年輕化趨勢，給患者家庭和社會醫(yī)療增加了極大的經(jīng)濟負擔。雖然SAP發(fā)生心肌梗死或死亡的風險較高，但是通過適當?shù)母深A可以有效地改善預后，提高患者的生活質量[7]。目前，急診血運重建是臨床上治療心肌梗死的主要手段，超過12 h后，缺血心肌往往出現(xiàn)不可逆病變[8]。因此，早期發(fā)現(xiàn)并采取治療措施對于急性心梗患者具有重要的價值。臨床癥狀及心電圖改變是診斷主要心血管不良事件的重要手段，但是敏感性較低。部分SAP患者發(fā)生心肌梗死后并未表現(xiàn)出典型的臨床癥狀，或者心電圖并無特異性表現(xiàn)[9]。近年來，越來越多的血清學診斷指標稱謂臨床上重要的輔助檢查手段。一方面由于血清學檢查快速便捷，敏感性較高；另一方面在MACE發(fā)病早期即可表現(xiàn)出異常水平，且可以在疾病進展階段保持穩(wěn)定的濃度[10]。

表5 多因素Logistic相關性分析

近些年，多項研究證實，易損斑塊的形成以及血管內皮慢性炎癥反應是冠狀動脈粥樣硬化的病理基礎，易損斑塊或破裂斑塊中活化的炎性細胞表達水平明顯高于穩(wěn)定斑塊[11]。因此炎性細胞是影響這一系列病理過程的關鍵因素，不僅可以釋放大量細胞因子參與冠心病的發(fā)生和發(fā)展；同時也可作為炎性細胞激活或釋放炎性因子參與動脈粥樣硬化的形成[12]。巨噬細胞遷移抑制因子是一類具有高度保守系列的多效炎性趨化因子樣細胞因子，嚴格受到缺氧、缺血、氧化低密度脂蛋白等因素的調控[13]。在正常生理狀態(tài)下，血管內皮細胞和平滑肌細胞極少表達MIF。因此，理論上，MIF對于MACE發(fā)病早期患者具有較高的敏感性。MACE包括心肌梗死、心律失常、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、心源性休克、心臟驟停等各種心血管事件。

本研究中，SAP合并高血壓患者MACE的發(fā)生率明顯高于不合并高血壓的患者，且SAP合并高血壓組中發(fā)生MACE患者血清MIF水平明顯高于未發(fā)生MACE患者，差異具有統(tǒng)計學意義，P＜0.05。但是SAP不合并高血壓患者發(fā)生MACE患者和未發(fā)生MACE患者血清MIF水平基本一致，未見統(tǒng)計學差異，P＞0.05。另外，經(jīng)Logistic多因素相關性分析，MIF是SAP合并高血壓患者發(fā)生MACE的獨立危險因素，P＜0.05。此結果表明，外周血MIF水平可作為穩(wěn)定型心絞痛合并高血壓患者進行風險分層的潛在生物標志物。EPIC-Norfolf前瞻性研究認為血清MIF水平對于可作為冠心病患者心功能的評價指標，但敏感性較弱[14]；而MONICA/KORA研究認為血清MIF水平與冠心病的不良預后無顯著的相關性[15]。這與本項研究的結果基本一致。本項研究也發(fā)現(xiàn)，對于SAP不合并高血壓患者，血清MIF水平與MACE的發(fā)病率無明顯的預測價值。但是對于SAP合并高血壓患者，血清MIF水平升高是發(fā)生MACE的獨立危險因素。但是本項研究仍具有一定的局限性，包括納入患者數(shù)量偏少，隨訪時間較短等，有待于以后進一步探討。

綜上所述，血清高水平MIF可作為穩(wěn)定型心絞痛合并高血壓患者發(fā)生主要心血管不良事件的獨立預測因素，對患者預后和風險分層具有重要的臨床價值。