宋娜娜 張 韡 李筱芳 劉維達

臨床資料患者，女，9歲。腹部、頸部、腋下淡黃色丘疹2年?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)腹部淡黃色斑丘疹，無瘙癢、疼痛不適癥狀，未予治療，后頸部、腋下出現(xiàn)類似皮疹，逐漸增多，遂于2018年4月來我科就診?；颊咦阍马槷a(chǎn)，平素體健，否認心血管及胃腸道疾病病史，否認家族中有類似病史,心肺腹查體未見陽性體征。皮膚科檢查：頸部正中及兩側(cè)、雙側(cè)腋下及腹部正中可見淡黃色丘疹，米粒至黃豆大，邊界不清，呈線狀或網(wǎng)狀排列，沿皮紋分布，部分融合成斑塊，外觀似皺綢樣改變(圖1)。觸之表面光滑，質(zhì)地中等，無壓痛。皮膚未見明顯松弛?？诖?、頰黏膜未見明顯異常。外院眼科檢查：左側(cè)視力1.0，右側(cè)視力0.9,結(jié)膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶狀體、眼底、眼壓均未見異常。外院眼科及心臟彩超檢查未見明顯異常。實驗室檢查及輔助檢查：血尿常規(guī)、大便常規(guī)+隱血試驗、生化全套、心電圖均未見明顯異常。頸部皮膚組織病理示：表皮大致正常，真皮中部彈性纖維斷裂、卷曲、腫脹、呈小集簇狀，可見輕度噬堿性碎片狀或顆粒狀物，彈性纖維染色(+)(圖2)。診斷：彈性纖維假黃瘤。

圖1頸部(1a)、腋窩(1b)、腹部正中(1c)可見米粒至黃豆大淡黃色丘疹，呈線狀或網(wǎng)狀排列，沿皮紋分布，部分融合成斑塊，外觀似皺綢樣改變圖22a：真皮中部有斷裂、卷曲、腫脹、呈小集簇狀輕度藍染的噬堿性碎片狀或顆粒狀物(HE,×40)；2b:真皮中層明確增粗、卷曲的彈性纖維(彈性纖維染色，×40)

討論彈性纖維假黃瘤(Pseudoxanthoma Elasticum, PXE)是以彈性纖維進行性鈣化和變性為特征，并主要侵犯人體皮膚、眼、心血管等多個器官和系統(tǒng)的少見遺傳性疾病。PXE多數(shù)為散發(fā)病例，少數(shù)有遺傳傾向，遺傳方式分為常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳，以隱性遺傳更為常見[1]。目前認為該病是由位于常染色體16p13.1區(qū)域內(nèi)編碼ATP結(jié)合盒基因C家族的ABCC6基因突變所致，大約35%的突變等位基因包含提前終止密碼子(PTC)[2]。近年來代謝組學分析顯示，基因ABCC6編碼一種主要在肝細胞中表達的外排轉(zhuǎn)運蛋白，肝細胞分泌出大量的核苷三磷酸，主要為三磷酸腺苷(ATP)，在外核肽酶(ENPP1)的作用下ATP迅速轉(zhuǎn)化為無機焦磷酸(PPi)，后者是異位礦化的有效抑制劑，PXE患者體內(nèi)PPi水平降低，導致皮膚、眼及心血管等器官的異位礦化[3]。也有人認為PXE患者細胞中組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)的表達和活性增加，使PPi分解為Pi，PPi/Pi比值降低導致鈣化紊亂[4]。

PXE皮膚受累通常早于其他系統(tǒng)改變，皮損長期存在而不消退，一般發(fā)生于兒童和青年期，多首發(fā)于頸部，并逐漸向其他皮膚褶皺部位擴展，如腋窩、腹股溝、肘窩、腘窩、臍周，很少發(fā)生于面部。主要表現(xiàn)為患處皮紋增粗，呈淡黃色，或沿皮紋分布的菱形斑塊，皮膚外觀可呈縐綢樣、皮革樣或鵝卵石樣，少數(shù)可見1～2 mm大的角化性丘疹，可排列成線狀或網(wǎng)狀。后期由于真皮彈性纖維變性，多呈柔軟而松弛皺褶狀態(tài)，在老年人尤其明顯，可伴穿孔性損害，侵犯口腔、陰道或直腸黏膜時可表現(xiàn)為黃色浸潤斑片。Navasiolava等對2008-2015年間125例確診為PXE患者的臨床數(shù)據(jù)進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)受累皮膚部位的數(shù)量與嚴重的心血管事件和或眼科并發(fā)癥之間具有一定相關(guān)性[5]。因此臨床上我們應密切關(guān)注PXE患者的早期皮膚癥狀，及時發(fā)現(xiàn)并治療并發(fā)癥。

眼特征性改變?yōu)檠鄣滓暠P四周出現(xiàn)放射狀血管樣紋，其發(fā)病機理是構(gòu)成脈絡膜的Bruch膜彈力纖維層斷裂，呈現(xiàn)以視乳頭為中心向周圍進展的條紋狀損害，狀似血管走形，晚期可因黃斑部出血導致視力下降。眼病變常兩側(cè)對稱，多見于20～40歲。當眼損害和皮損同時出現(xiàn)時，稱為Gronblad-Strandberg綜合征。Orssaud等建議40歲以下患者每兩年行一次眼底檢查，而40歲以上患者每年行兩次眼底檢查[6]。

心血管病變主要侵犯中等口徑的動脈，心臟和瓣膜也可累及，臨床上可引起脈搏減弱、甚至缺如，出現(xiàn)下肢間歇性跛行，動脈退化在30歲就可出現(xiàn)，患者多死于腦出血、冠脈阻塞和或內(nèi)臟出血。Pomozi等用全身低劑量CT掃描來評估104例PXE病人各部位動脈鈣化的發(fā)生率及嚴重程度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)頸內(nèi)動脈、下肢動脈、上肢動脈鈣化更嚴重[7]。

胃腸道癥狀以消化道出血最為嚴重。據(jù)報道，約14%的患者可在不同時期內(nèi)發(fā)生消化道出血，發(fā)生出血的年齡較早，平均26歲[8]。

該病具有特征的組織病理學：真皮中部彈性纖維變性、破裂、數(shù)目眾多而密集，可有鈣質(zhì)沉積，彈性纖維呈淡的嗜堿性。本病應與彈性假黃瘤樣真皮乳頭層彈性組織溶解癥、播散性彈性纖維瘤、皮膚松弛癥等相鑒別。有相關(guān)文獻描述PXE患者皮膚鏡下特征表現(xiàn)為大量不規(guī)則的黃色區(qū)域與線狀血管交替存在，黃色區(qū)域的表現(xiàn)可能是彈力纖維溶解或鈣沉積所致，顯而易見的淺表血管可能與真皮深層彈力纖維溶解引起的血管重排相關(guān)，但仍需大樣本的研究進一步證實[9]。

彈性纖維性假黃瘤目前尚無有效的統(tǒng)一治療方法，預后主要取決于內(nèi)臟受累程度。最近有研究表明，作為PXE模型的ABCC6基因敲除小鼠攝入PPi后可能會阻止異位礦化。但由于PPi不穩(wěn)定，半衰期短，研究人員用穩(wěn)定的、非水解焦磷酸鹽類似物雙磷酸鹽治療ABCC6或ENPP1突變的小鼠，大量實驗數(shù)據(jù)結(jié)果顯示雙磷酸鹽(尤其是一代的依替膦酸鈉)可有效阻止異位礦化，未來有希望用于PXE的治療[2]。4-苯基丁酸(4-PBA)是一種短鏈脂肪酸，可作為化學伴侶，糾正蛋白質(zhì)錯誤折疊后的轉(zhuǎn)運缺陷，目前已有體內(nèi)試驗表明4-苯基丁酸在ABCC6敲除小鼠中減弱了營養(yǎng)不良的心臟礦化表型。其他PXE治療方面的研究包括組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)抑制劑、提前終止密碼子(PTC)通讀分子等也在進一步開展[2,4]。

本例患者發(fā)病年齡較早，以皮損為首發(fā)癥狀，無家族史，目前尚未發(fā)現(xiàn)眼、心血管及胃腸道并發(fā)癥，屬于一種隱性遺傳方式，未予治療，囑定期復查，相關(guān)科室隨診。