劉小寶， 林昌松

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，廣東廣州 510405）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。其發(fā)病機制尚不完全明確?；静±砀淖?yōu)榛ぱ?、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[1]。目前西醫(yī)治療RA主要以糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑及生物制劑為主，但這些藥物在臨床使用中均受到一定限制，例如糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致股骨頭壞死，甲氨喋呤可損害肝功能，生物制劑價格過于昂貴、難以推廣使用等。

中醫(yī)藥治療RA具有療效好、副作用少等優(yōu)點。林昌松教授是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科博士研究生導(dǎo)師，從事RA診療30余年，經(jīng)驗豐富。斷藤益母湯是林教授總結(jié)長期臨床實踐經(jīng)驗而創(chuàng)制的治療RA的經(jīng)驗方，臨床療效顯著[2]。但在療效評估上，還缺乏客觀、簡便和有效的方法。高頻超聲能清楚地分辨出關(guān)節(jié)內(nèi)各種軟組織結(jié)構(gòu)，在診斷早期RA及療效評估上有著越來越重要的意義。本研究采用臨床隨機對照試驗，通過分析治療前及治療后超聲檢查結(jié)果，對斷藤益母湯聯(lián)合甲氨喋呤治療RA的療效進(jìn)行評估，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2017年3月～2018年3月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科門診及病房接受治療的60例RA患者為研究對象，其中門診病例12例，住院病例48例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各30例。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會修改的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]以及歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）制定的改良疾病活動度評估標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)28處關(guān)節(jié)疾病活動度積分（Disease Activity Score 28，DAS28）來判斷疾病的活動度。DAS28在評價RA中的臨床意義：DAS28≤2.6表示疾病緩解，2.6＜DAS28≤3.2表示疾病低活動度，3.2＜DAS28≤5.1表示疾病中活動度，DAS28＞5.1表示疾病高活動度。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，且疾病處于活動期；②炎癥關(guān)節(jié)須包括掌指關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)；③年齡18～65歲；④近1周內(nèi)未使用過治療RA的中成藥及湯劑或非甾體抗炎藥、皮質(zhì)激素類藥、抗風(fēng)濕慢作用藥等影響病情評估的西藥；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有其他風(fēng)濕性疾病患者；②2個月內(nèi)曾使用皮質(zhì)激素、雷公藤多甙等慢作用藥者；③過敏體質(zhì)和虛弱體質(zhì)患者，或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者；④病情屬終末期，關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形、難以判定療效者；⑤合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；⑥精神疾病患者；⑦年齡在65歲以上者；⑧妊娠期或哺乳期婦女。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入研究后依從性差，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.3治療方法

1.3.1 對照組 給予甲氨喋呤片治療。用法：甲氨喋呤片（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H3102064403，規(guī)格：2.5 mg/片），口服，每次10 mg，每周1次。

1.3.2 試驗組 給予斷藤益母湯聯(lián)合甲氨喋呤片治療。（1）甲氨喋呤片的用法用量同對照組。（2）中藥治療。斷藤益母湯的方藥組成：南蛇藤30 g、黑骨藤15 g、川續(xù)斷15 g、益母草15 g。每日1劑，水煎至200 mL，飯后1次溫服。

1.3.3 療程 2組患者均以3個月為1個療程，治療1個療程后隨訪。

1.4高頻超聲檢查使用Siemens Sequoia 512彩色多普勒超聲診斷儀高頻探頭，選用肌肉骨骼低速血流條件，探頭頻率14 MHz，彩色多普勒增益50 dB，脈沖重復(fù)頻率±0.026 m/s。超聲檢查采用美國CE公司生產(chǎn)的LOCIQ-3彩色多普勒超聲診斷儀，高頻率線陣式探頭，探頭頻率10 MHz。采用低速血流模式，增益調(diào)至最大靈敏度而不產(chǎn)生噪音信號。超聲檢查方法參照《肌肉骨關(guān)節(jié)超聲檢查規(guī)范》[4]，受檢者取坐位或臥位，手背向上，手指伸直自然張開，平放檢查臺上，對雙腕關(guān)節(jié)、雙手第2～4掌指關(guān)節(jié)、雙手第2～4近端指間關(guān)節(jié)進(jìn)行縱切和橫切掃查，一般采用直接掃查法。檢測內(nèi)容包括：滑膜的厚度、關(guān)節(jié)腔積液、滑膜內(nèi)血流信號及平均血管阻力指數(shù)（RI）。（1）滑膜厚度[5]：于最厚處測量滑膜的厚度，掌指關(guān)節(jié)滑膜厚度＞1.23 mm為滑膜增厚；指關(guān)節(jié)滑膜厚度＞1.5 mm為滑膜增厚；所記錄數(shù)據(jù)為滑膜增厚關(guān)節(jié)之間的平均值。（2）關(guān)節(jié)腔積液：在關(guān)節(jié)矢狀切面測量關(guān)節(jié)腔積液的前后徑，按照Ribbens標(biāo)準(zhǔn)[5]，關(guān)節(jié)間隙無回聲區(qū)厚度＞1 mm為積液；所記錄數(shù)據(jù)為關(guān)節(jié)腔積液關(guān)節(jié)之間的平均值。（3）滑膜內(nèi)血流信號：用彩色多普勒血流成像（CDFI）觀察關(guān)節(jié)滑膜血流分布情況，用半定量分為4級[6]，其中0級為滑膜內(nèi)沒有血流信號，Ⅰ級為有1～2處點狀血流信號，Ⅱ級為有3～4處短線狀血流信號且分布不超過1/2滑膜面，Ⅲ級為有樹枝狀、網(wǎng)狀血流信號且分布超過1/2滑膜面；所記錄數(shù)據(jù)為滑膜血流分布最豐富者。（4）平均血管阻力指數(shù)（RI）：用脈沖多普勒對滑膜內(nèi)的動脈血流隨機取樣，測量動脈血流的收縮期峰值流速和舒張末期流速的差值即為RI值，通常測量3處取平均值，所記錄數(shù)值為RI最低值。2組患者均于治療前后各檢測1次。

1.5其他觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床癥狀及體征 主要臨床癥狀包括壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)[檢查雙手肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)以及雙膝關(guān)節(jié)共28個關(guān)節(jié)，計數(shù)關(guān)節(jié)觸痛或被動活動時的關(guān)節(jié)觸痛數(shù)（T28）；檢查上述28個關(guān)節(jié)是否腫脹，得出腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（SW28）]、晨僵時間（min）、患者總體評價和醫(yī)生總體評價[采用視覺模擬評分（VAS）]。2組患者均于治療前后各記錄1次。

1.5.2 實驗室指標(biāo) 包括患者血中C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）等，2組患者均于治療前后各檢測1次。

1.5.3 不良反應(yīng)情況 觀察2組患者的血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖等，評價2組的安全性。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]擬定。臨床痊愈：臨床癥狀和體征基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：各項臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥70%，但＜95%；有效：臨床癥狀和體征均有改善，中醫(yī)證候積分減少≥30%，但＜70%；無效：臨床癥狀和體征無明顯好轉(zhuǎn)，甚至加重，中醫(yī)證候積分減少＜30%?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7統(tǒng)計方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較試驗組30例患者中，男性11例，女性19例；年齡32～65歲，平均（45.9±9.8）歲；病程2～26年，平均（6.5±2.4）年。對照組30例患者中，男性9例，女性21例；年齡35～65歲，平均（46.8±8.4）歲；病程2～25年，平均（6.1±2.3）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者完成試驗情況共60例患者納入研究，其中試驗組有1例患者因不能堅持服藥退出，對照組有3例退出，最終56例（試驗組29例，對照組27例）患者完成了1個療程的評估。以上4例患者臨床數(shù)據(jù)資料與用藥安全性無關(guān)，退出的病例數(shù)僅占總?cè)藬?shù)的6.67%，小于文獻(xiàn)要求的20%水平[8]，對臨床療效計算影響較小。

2.3 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療3個月后，試驗組和對照組的總有效率分別為96.6%和77.8%，組間比較，試驗組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p/%）

2.4 2組患者治療前后臨床癥狀和體征比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、患者總體評分和醫(yī)生總體評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)均較治療前明顯減少（P＜0.05），晨僵時間均較治療前明顯縮短（P＜0.05），患者總體評分和醫(yī)生總體評分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗組對各項癥狀和體征的改善作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后臨床癥狀和體征比較Table 2 Comparison of the clinical symptoms and signs of the two groups before and after treatment()

表2 2組患者治療前后臨床癥狀和體征比較Table 2 Comparison of the clinical symptoms and signs of the two groups before and after treatment()

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組試驗組醫(yī)生總體評分（s/分）7.8±1.5 3.5±1.4①7.5±1.2 2.2± 1.4①②N 27 27 29 29時間治療前治療后治療前治療后晨僵時間（t/min）121.3±26.9 56.9±25.7①118.3±22.8 37.8± 21.7①②腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（n/個）16.6±4.1 7.8±2.2①15.4±3.5 4.8± 1.9①②壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（n/個）16.9±2.3 8.4±1.9①17.1±2.5 4.8± 1.8①②患者總體評分（s/分）7.9±1.6 3.8±2.0①7.7±1.7 2.1± 1.8①②

2.5 2組患者治療前后CRP、ESR及RF水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者CRP、ESR及RF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者CRP、ESR及RF水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗組在降低CRP、ESR水平方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后CRP、ESR及RF水平比較Table 3 Comparison of CRP，ESR and RF levels in the two groups before and after treatment()

表3 2組患者治療前后CRP、ESR及RF水平比較Table 3 Comparison of CRP，ESR and RF levels in the two groups before and after treatment()

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

RF[J/（U·mL-1）]160.6±50.2 62.3±29.7①178.4±48.25 56.8±36.5①組別對照組N試驗組27 27 29 29時間治療前治療后治療前治療后CRP[ρ/（mg·L-1）]28.5±31.6 20.8±16.1①37.9±33.5 12.8± 11.2①②ESR[v/（mm·h-1）]84.3±41.9 37.9±22.7①85.3±39.8 21.8± 19.1①②

2.6 2組患者治療前后病情活動度DAS28積分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者病情均為中高度活動，2組DAS28積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者DAS28積分均較治療前下降（P＜0.05），且試驗組對DAS28積分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。

2.7 2組患者治療前后關(guān)節(jié)高頻超聲指標(biāo)比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者的滑膜厚度、關(guān)節(jié)腔積液、滑膜內(nèi)血流信號及血管阻力指數(shù)（RI）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的滑膜厚度、關(guān)節(jié)腔積液均較治療前減少（P＜0.05），RI均較治療前提高（P＜0.05），且試驗組對RI的提高作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組患者治療前后病情活動度DAS28積分比較Table 4 Comparison of DAS28 scores in the two groups before and after treatment（，s/分）

表4 2組患者治療前后病情活動度DAS28積分比較Table 4 Comparison of DAS28 scores in the two groups before and after treatment（，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后4.7±1.3①3.8± 1.2①②組別對照組試驗組N 27 29治療前6.8±0.6 6.9±0.7

2.8 2組患者不良反應(yīng)情況對照組和試驗組各有3例患者出現(xiàn)輕度的胃腸道不適，采取對癥處理后均轉(zhuǎn)為正常。對照組和試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.1%和10.3%，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療期間，2組患者的血尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能均未見明顯異常。

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以累及四肢中小關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)炎癥性自身免疫性疾病，主要病理特征是滑膜炎，后期累及軟骨及骨質(zhì)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，甚至關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)破壞而引起畸形和功能障礙。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RA的藥物越來越多，主要有非甾體抗炎藥（如塞來昔布、美洛昔康）、抗風(fēng)濕慢作用藥（如甲氨喋呤、來氟米特）、糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）以及生物制劑[如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑、白細(xì)胞介素-1（IL-1）拮抗劑、CD20單克隆抗體]等[2]。雖然上述藥物起效較快，短期療效較明顯，但是長期療效較差，作用范圍較窄，易有耐藥性，且副作用較大，費用較為昂貴等[3]。

表5 2組患者治療前后關(guān)節(jié)高頻超聲指標(biāo)比較Table 5 Comparison of high frequency ultrasound imaging parameters of the two groups before and after treatment ()

表5 2組患者治療前后關(guān)節(jié)高頻超聲指標(biāo)比較Table 5 Comparison of high frequency ultrasound imaging parameters of the two groups before and after treatment ()

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組N 時間治療前治療后治療前治療后RI 0.58±0.19 0.73±0.09①0.62±0.13 0.81± 0.22①②Ⅲ級關(guān)節(jié)腔積液（d/mm）10.80±3.58 6.90±2.43①11.20±2.33 5.40±3.62①試驗組27 27 29 29滑膜厚度（d/mm）6.70±1.22 4.03±1.07①7.20±1.44 3.20±1.36①滑膜內(nèi)血流信號（n/個）0級5 8 3 5Ⅰ級8 11 7 12Ⅱ級13 6 12 7 6 4 5 3

中醫(yī)學(xué)雖無RA病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)當(dāng)歸屬于“歷節(jié)”、“痹病”等范疇。經(jīng)過多年臨床實踐，中醫(yī)在RA的防治方面積累了豐富的經(jīng)驗。早在兩千多年以前的《金匱要略》中就有記載治療本病的桂枝芍藥知母湯、烏頭湯、黃芪桂枝五物湯等多個經(jīng)典名方。林昌松教授研習(xí)《金匱要略》30余載，長期堅持經(jīng)典理論結(jié)合臨床實踐，在繼承前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，提出RA的病因病機為風(fēng)濕瘀阻、筋傷骨損，同時還根據(jù)近年來所開展的斷藤益母湯的系列研究及現(xiàn)代的中醫(yī)研究成果，進(jìn)一步提出了RA的治療大法——祛濕通脈法（祛風(fēng)濕、通血脈、強筋骨），并優(yōu)化了斷藤益母湯的組方，優(yōu)化后的斷藤益母湯的組成為：南蛇藤30 g、黑骨藤15 g、川續(xù)斷15 g、益母草15 g。該方以嶺南道地藥材南蛇藤、黑骨藤為君藥，以祛風(fēng)除濕、消腫止痛；以川續(xù)斷、益母草為佐使，以活血利濕、補肝腎、強筋骨，全方祛邪通脈而強筋骨，風(fēng)濕瘀去則筋骨無所損傷。前期體外實驗研究證實，斷藤益母湯對成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖有抑制增殖及分泌的作用[9-11]。在本研究中，斷藤益母湯聯(lián)合甲氨喋呤治療后RA患者的癥狀和體征如晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、VAS評分、DAS28評分，以及實驗室炎癥指標(biāo)如ESR、CRP等均較治療前明顯改善（P＜0.05），而且其療效也明顯優(yōu)于單用甲氨喋呤的對照組（P＜0.05）。通過在高頻超聲下觀察，斷藤益母湯聯(lián)合甲氨喋呤治療后的RA患者的滑膜厚度、關(guān)節(jié)腔積液低于治療前（P＜0.05），血管阻力指數(shù)（RI）高于治療前（P＜0.05），且其對RI的改善作用優(yōu)于單用甲氨喋呤的對照組（P＜0.05）。

高頻超聲具有無創(chuàng)性、無輻射，可實時動態(tài)監(jiān)測，操作簡單易行，并可在短時間內(nèi)檢查多個關(guān)節(jié)的骨組織及軟組織等優(yōu)點，逐漸成為早期診斷RA的一項重要輔助檢查手段。2010年發(fā)布的ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)中首次將超聲檢查列為診斷滑膜炎的有效方法[12]。多項研究均顯示，高頻超聲在RA早期診斷方面的敏感性及特異性與MRI相當(dāng)，并且具有較高的一致性[13-16]。

綜上所述，斷藤益母湯聯(lián)合甲氨喋呤治療RA臨床療效顯著，能有效降低血清學(xué)指標(biāo)，明顯改善臨床癥狀，其療效優(yōu)于單用甲氨喋呤的對照組，值得在臨床中推廣使用。值得一提的是，本研究還增加了從高頻超聲角度對斷藤益母湯治療RA療效的證據(jù)，使斷藤益母湯治療RA的臨床研究更加嚴(yán)謹(jǐn)、更具有客觀性和科學(xué)性，從而進(jìn)一步提高了研究的真實度和可信度。高頻超聲目前作為一種無創(chuàng)、安全、價格適合且敏感性高的檢查項目，可以為RA治療前后的療效評估提供更客觀、真實的影像學(xué)依據(jù)，值得在臨床中推廣應(yīng)用。