黃楚栓， 周銳， 張高， 詹少鋒， 劉小虹， 劉建博

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院碩士研究生，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

結(jié)核性胸膜炎（TBP）是肺部炎癥累及胸膜引起的一種胸部結(jié)核類型，為呼吸系統(tǒng)中常見的胸膜疾病，癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱、出汗、乏力、食欲不振、胸痛、呼吸困難等，其發(fā)病率占胸腔積液的54.87%[1]。若治療不及時，可出現(xiàn)胸廓畸形，甚至反復(fù)感染、咯血，肺功能下降，臨床危害極大。目前西醫(yī)治療常采取胸腔置管引流配合抗結(jié)核藥物、糖皮質(zhì)激素等治療，基本可達預(yù)期治療效果，有效緩解癥狀，但引流痛苦較大，不良反應(yīng)較多且療程長，治愈后多存在不同程度的胸膜粘連及肥厚，少數(shù)患者仍有反復(fù)胸悶胸痛。因此采取有效措施減輕抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及降低結(jié)核性胸膜炎患者胸膜厚度，對改善預(yù)后具有重要意義。

結(jié)核性胸膜炎歸屬于中醫(yī)“肺癆”“懸飲”范疇，病機為陽虛陰盛、氣血津液輸化失調(diào)，導(dǎo)致癆蟲侵襲肺臟、水飲停積為患。治療上予以溫陽逐飲，或健脾利水，或活血化瘀通絡(luò)等辨證論治，可有效控制胸膜炎癥，減少滲出，縮短病程，防止胸膜的粘連及肥厚。目前有不少臨床試驗表明中藥辨證論治聯(lián)合化療方案治療結(jié)核性胸膜炎的療效和安全性較好。本研究擬對中藥辨證論治聯(lián)合抗結(jié)核化療方案治療結(jié)核性胸膜炎的隨機對照試驗（RCTs）進行系統(tǒng)評價，以期為其臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻納入標(biāo)準(zhǔn)（1）文獻研究類型：為采用中藥辨證論治聯(lián)合抗結(jié)核化療方案治療結(jié)核性胸膜炎的RCTs，無論是否實施盲法、分配隱藏以及報道退出和失訪情況。文種限定為中文與英文。（2）研究對象：納入分析的所有患者均確診為結(jié)核性胸膜炎（參照《肺結(jié)核門診診療規(guī)范（2012年版）》[2]中結(jié)核性胸膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有相關(guān)臨床表現(xiàn)，影像學(xué)提示胸腔積液、胸水，或痰液檢測出結(jié)核分枝桿菌）。（3）干預(yù)措施：治療組采用中藥辨證論治聯(lián)合抗結(jié)核化療方案，對照組采用單純抗結(jié)核化療方案。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率和臨床癥狀改善情況。臨床總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①臨床治愈：胸痛、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀消失，胸腔積液完全吸收且無胸膜粘連；②顯效：臨床癥狀基本消失，胸腔積液完全吸收，遺留部分胸膜粘連；③顯效：臨床癥狀緩解，胸腔積液部分吸收，遺留部分胸膜粘連；④無效：臨床癥狀及胸腔積液無改變甚至加重。次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)，包括白細胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、消化道不良反應(yīng)、肝腎功能損害等；不良反應(yīng)分級按照世界衛(wèi)生組織（WHO）毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2文獻排除標(biāo)準(zhǔn)①非隨機對照試驗；②治療組未采用中藥辨證論治聯(lián)合化療的研究；③治療組采用除口服中藥以外的治療手段（針刺、艾灸、穴位貼敷、拔罐、埋線等）；④結(jié)局指標(biāo)不符合要求的研究；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻；⑥無法獲取關(guān)鍵數(shù)據(jù)或指標(biāo)的文獻。

1.3文獻檢索策略計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、the Cochrane library及Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時間從數(shù)據(jù)庫建立到2018年4月。中文關(guān)鍵詞為“中醫(yī)”、“中藥”、“中醫(yī)藥”、“結(jié)核性胸膜炎”等；英文關(guān)鍵詞為“traditional Chinese medicine（TCM）”、“traditional Chinese drugs”、“Chinese medicinal herbs”、“Chinese herbs”、“tuberculous pleurisy”等。

1.4文獻資料提取與文獻質(zhì)量評價

1.4.1 文獻提取 由兩名評價者獨立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，排除明顯不相關(guān)的文獻并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，由第三方參與討論決定。用辦公軟件Excel表管理和提取以下資料：①第一作者、文獻發(fā)表年份、各組納入病例數(shù)；②干預(yù)和對照措施；③研究方法學(xué)質(zhì)量信息；④療程；⑤結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率、臨床癥狀改善情況、胸膜厚度、胸膜增厚及粘連、肺功能、不良反應(yīng)等。

1.4.2 質(zhì)量評價 采用CochraneReviewer'sHandbook推薦的質(zhì)量評價工具對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括：①隨機分配方法的應(yīng)用；②盲法的實施；③分配隱藏的實施；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，有無失訪或退出，是否采用意向治療分析（ITT）等；⑤選擇性報告；⑥其他偏倚。

1.5統(tǒng)計方法選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3作為統(tǒng)計軟件。分析指標(biāo)若為二分類變量者采用比值比（OR）；分析指標(biāo)若為連續(xù)性變量者，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），兩類分析指標(biāo)皆給出 95%可信區(qū)間（CI）。各試驗結(jié)果的異質(zhì)性分析采用卡方檢驗，若異質(zhì)性檢驗顯示P＞0.1且I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。設(shè)Meta分析的檢驗水準(zhǔn)α=0.05，結(jié)果以森林圖呈現(xiàn)，發(fā)表偏倚以漏斗圖予以評價。

2 結(jié)果

2.1納入研究基本特征共檢索出510篇文獻，經(jīng)過剔重、閱讀題目和摘要共排除476篇，后經(jīng)閱讀全文排除20篇，必要時打電話或發(fā)郵件咨詢作者獲取數(shù)據(jù)，最終納入14項RCT，共涉及1 400例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本研究特征見表1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart for literature retrieval

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價所納入的14項研究[4-17]均提及隨機分配，其中僅有1項研究[5]采用“抽簽法”，3 項研究[9，16，17]采用“隨機數(shù)字表法”，均屬于“低風(fēng)險偏倚”，1項研究[15]按照就診順序采用“簡單隨機分組法”，屬于“高風(fēng)險偏倚”，其余 9 項研究[4，6，7-8，10-14]隨機方法均未進行詳細描述，屬于“不清楚偏倚”；所有研究均未進行分配隱藏、未實施盲法，屬于“高風(fēng)險偏倚”；所有研究報道數(shù)據(jù)完整，屬于“低風(fēng)險偏倚”；所有研究均不清楚是否有選擇性報道結(jié)果或其他偏倚，屬于“不清楚偏倚”；所有研究均提及患者年齡、性別、病情、病程等基線資料具有可比性。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率的Meta分析 所納入的14項研究[4-17]報道了臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗分析顯示14項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.63，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組與對照組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01），近期療效的合并效應(yīng)量OR=4.80，95%CI為[3.15，7.30]（P＜0.000 01），說明中藥辨證論治聯(lián)合化療能有效提高結(jié)核性胸膜炎患者臨床療效。結(jié)果見圖2。

2.3.2 胸膜粘連及增厚的Meta分析 5項研究[4，5，6，12，13]報道了胸膜粘連及增厚。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間存在異質(zhì)性（P=0.09，I2=50%），故Meta分析采用隨機效應(yīng)模型。與單用化療藥相比較，中藥辨證論治聯(lián)合化療對胸膜粘連及增厚改善更有效（OR=0.22，95%CI[0.11，0.45]，P＜0.000 01），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖3。

2.3.3 不良反應(yīng)的Meta分析 抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)大致如下：①異煙肼最常見的副作用為周圍神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，常規(guī)劑量下其不良反應(yīng)發(fā)生率較低；②利福平、吡嗪酰胺及對氨基水楊酸的副作用均為胃腸道刺激、肝功能受損、皮疹，而吡嗪酰胺也可引起高尿酸血癥；③乙胺丁醇最易見球后視神經(jīng)炎、皮疹及皮膚黏膜損傷；④鏈霉素作為氨基糖苷類，可導(dǎo)致腎毒性及聽神經(jīng)損害。納入的14項研究中，共有9項研究[4，6，8-10，12-14，16]對不良反應(yīng)進行了報道。共有 7 項研究報道了肝功能損害，3項研究報道了胃腸道反應(yīng)，故將不良反應(yīng)進行合并分析。結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療能減少化療引起的肝功能損害（OR=0.26，95%CI[0.15，0.44]，P＜ 0.000 01）及胃腸道反應(yīng)（0R=0.28，95%CI[0.11，0.67]，P=0.005）。治療組累計共報道2例皮疹、2例水腫、2例腎損、1例失眠，而對照組累計共報道3例皮疹、14例水腫、4例腎損、3例失眠?；谝陨蠑?shù)據(jù)，本研究認為中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)核性胸膜炎可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果見圖4、圖5。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 The general data of the included studies

圖2 2組總有效率的Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot for the Meta-analysis of the total effective rate in the two groups

圖3 2組胸膜粘連及增厚的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot for the Meta-analysis of pleural adhesion and thickening in the two groups

2.3.4 敏感性分析 本研究中納入的RCT，每次剔除1項隨機對照試驗得出的OR值均未超出總OR值的95%CI范圍，與圖2所示結(jié)果基本一致，說明本研究得出的結(jié)果較可信。結(jié)果見圖6。

2.3.5 發(fā)表偏倚 對中藥辨證論治聯(lián)合化療方案治療結(jié)核性胸膜炎的近期療效進行發(fā)表偏倚的分析。Egger's法檢驗結(jié)果為：t=6.18，P=0.000，目測漏斗圖中分布不對稱，顯示本研究所納入的RCT的結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚或者試驗方法學(xué)質(zhì)量低下，陰性結(jié)果的試驗可能未發(fā)表。結(jié)果見圖7。

3 討論

圖4 2組肝功能損害發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot for the Meta-analysis of the incidence of hepatic injury in the two groups

圖5 2組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot for the Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal reaction in the two groups

圖6 納入研究Meta分析的敏感性分析Figure 6 Sensitivity analysis of the Meta-analysis of the included studies

圖7 Egger's法檢測發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 7 Funnel plot for the publication bias of the included studies detected by Egger's test

結(jié)核性胸膜炎是呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，在各類胸膜炎中居首位，發(fā)病率近年來呈明顯的上升趨勢[18]。由于炎癥反應(yīng)，血管通透性增強，血管外液體外滲到胸膜腔，同時肺門淋巴結(jié)腫大壓迫淋巴管，淋巴回流障礙，導(dǎo)致患者胸腔積液的積聚。若治療不及時或者誤診，胸腔內(nèi)纖維蛋白長期沉積，臟層、壁層胸膜容易發(fā)生粘連、增厚，形成包裹性胸腔積液。目前治療結(jié)核性胸膜炎的基本方案為：胸腔穿刺引流，口服抗結(jié)核藥物，必要時靜脈或口服激素，但治療后期出現(xiàn)的胸腔粘連及增厚，仍是需要攻破的難題[19]。中藥辨證治療配合化療，可以有效彌足西藥的不足，更有利于患者早期康復(fù)。

本研究對14項研究的Meta分析結(jié)果表明，與常規(guī)西藥治療比較，中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)核性胸膜炎能有效提高結(jié)核性胸膜炎患者的臨床療效，減少患者粘連及增厚，同時能減少肝功能損害及消化道反應(yīng)。

本研究納入的文獻集中在最近10年，其中只有3篇高質(zhì)量文獻，其余大部份是低質(zhì)量文獻。本研究具有以下局限性：①樣本量不足：最少的只有60例，容易導(dǎo)致檢驗效能降低，出現(xiàn)假陽性和假陰性結(jié)果。②隨機分配方法質(zhì)量較差：納入的14項研究均提及隨機分配，但僅有3項研究采用“隨機數(shù)字表法”，1項研究采用“抽簽法”，1項研究按照就診順序采用“簡單隨機分組法”，其余9項研究均未對隨機方法進行詳細描述。③盲法使用缺乏：各項研究均未實施盲法，可能導(dǎo)致實施偏倚和測量偏倚。④干預(yù)措施的選擇：所有研究的治療組均采用口服湯劑治療，方藥變化不一，造成了干預(yù)措施多樣化，將中醫(yī)藥辨證療法進行總體合并分析，僅能看出中醫(yī)藥辨證療法的總體趨勢，并不能得出具體的結(jié)論。⑤“漏斗圖”分析提示可能存在發(fā)表偏倚，對研究結(jié)果的可信度有一定的影響。

由于所納入文獻研究方法學(xué)質(zhì)量的缺陷以及潛在的發(fā)表偏倚，盡管Meta分析顯示中醫(yī)辨證論治聯(lián)合化療治療結(jié)核性胸膜炎相對于常規(guī)西藥有優(yōu)勢，但尚不足以對其療效及安全性得出肯定的可推薦的結(jié)論。為全面客觀地評估中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)核性胸膜炎的有效性和安全性，仍有待更多大樣本的高質(zhì)量的隨機對照試驗加以證實。