游旭軍， 李其信， 傅偉， 張清（袁少英）

（1.廣東省深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院，廣東深圳 518101；2.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東珠海 510915）

精索靜脈曲張（varicocele）是引起男性不育癥的主要病因，多見于青壯年男性，其發(fā)病率占男性不育人群的30%～40%[1]。臨床上主張以手術(shù)治療為主，但術(shù)后易復(fù)發(fā)，療效欠佳[2]。近年來中醫(yī)藥辨證治療精索靜脈曲張性不育癥有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]。袁少英教授為廣東省中醫(yī)院男科主任醫(yī)師，廣東省名中醫(yī)，從事男科臨床與教學(xué)工作30余年，對(duì)精索靜脈曲張性不育癥的辨證診治用藥有獨(dú)到經(jīng)驗(yàn)[4]。本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）[5]，通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討袁少英教授治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥的用藥規(guī)律，并分析其發(fā)生的病因病機(jī)，以期為臨床治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥提供用藥參考。

1 資料和方法

1.1研究對(duì)象收集2017年1月至2018年6月在廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院男科袁少英教授門診就診且有效的氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥患者的病歷處方。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷依據(jù)《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[6]、《中國男科疾病診斷治療指南》[7]中精索靜脈曲張及男性不育癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。即育齡男女同居1年以上，性生活正常，未采取避孕措施未育，到醫(yī)院就診時(shí)男方可見陰囊部墜脹不適或隱痛，向腹股溝附近、下腹、會(huì)陰部放射，久站或久行時(shí)癥狀明顯，平臥可減輕或消失；部分患者可見陰囊青筋暴露，盤曲甚者觸之如蚓團(tuán)；部分患者尤其是亞臨床型多無明顯臨床癥狀，多因不育癥體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。

中醫(yī)診斷依據(jù)《中醫(yī)臨床診治男科專病》（第3版）中的男性不育癥及筋瘤內(nèi)容制定[8]；中醫(yī)氣虛血瘀型的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)衛(wèi)生部制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定[9]。主癥：有不育病史，體檢可捫及陰囊筋瘤（具體分級(jí)參照西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)），彩超提示精索靜脈曲張。次癥：①伴有睪丸、會(huì)陰或少腹脹痛、刺痛；②伴有氣短乏力、神疲脈虛、自汗懶言；③舌暗/和淡，脈弦細(xì)/細(xì)澀。具有主癥加任意2個(gè)次癥，即符合氣虛血瘀型的辨證標(biāo)準(zhǔn)者可納入分析。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合精索靜脈曲張性不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②中醫(yī)辨證分型符合氣虛血瘀型的患者；③信息資料、臨床表現(xiàn)、處方用藥（中藥湯劑或中藥顆粒劑）等病歷資料均記錄完整的患者；④經(jīng)袁少英教授診治后精液質(zhì)量改善或治療期間配偶成功受孕的患者；⑤配合治療，依從性良好的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有唯支持細(xì)胞綜合癥、Kallmann綜合征等絕對(duì)性不育癥患者；②具有嚴(yán)重的肝腎功能不全，患有精神病等或無法合作的患者；③同時(shí)服用了對(duì)精索靜脈曲張性不育癥有治療作用的其他藥物或采用物理治療的患者。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)以治療后患者精液質(zhì)量提高，治療期間或治療后患者配偶成功受孕作為處方療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.6病歷數(shù)據(jù)處理根據(jù)新世紀(jì)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》規(guī)范所納入處方的表達(dá)術(shù)語及中藥名稱，如“煅龍骨”按“龍骨”錄入。本研究中，失笑散作為中成藥散劑在處方中被頻繁使用，且直接沖服，故在藥物頻次分析中將其作為一味藥納入。

將符合標(biāo)準(zhǔn)的117例患者的病歷處方用藥錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）的“臨床采集系統(tǒng)”中，建立袁少英教授治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥的處方數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)均由單人“雙份”錄入，并由一人核對(duì)審查。

1.7處方數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析從上述數(shù)據(jù)庫中提取處方藥物，通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”統(tǒng)計(jì)藥物頻次、性味、歸經(jīng)等；通過設(shè)置“支持度”為60，“置信度”為0.9，采用“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；在設(shè)定“相關(guān)度”為6，“懲罰度”為4的模式下行熵聚類新處方分析，并提取藥物的核心組合及對(duì)藥物配伍規(guī)律進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示。通過分析處方用藥規(guī)律探討本病發(fā)生的病因病機(jī)。

2 結(jié)果

2.1常用藥物頻次及歸經(jīng)對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫的117首處方進(jìn)行藥物“頻次統(tǒng)計(jì)”，結(jié)果共納入藥物103味，用藥頻次為1 560，其中出現(xiàn)頻次10次及以上的藥物的分類及頻次分布見表1。對(duì)103味藥物進(jìn)行歸經(jīng)頻次分析，結(jié)果見圖1。103味藥物的性味分析結(jié)果：平（46%）＞溫（28%）＞寒（23%）＞熱（2%）＞涼（1%）；甘（46%）＞苦（20%）＞辛（13%）＞酸（10%）＞咸（7%）＞澀（4%）。

2.2組方用藥規(guī)律分析在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)界面上，設(shè)定“支持度”為60，“置信度”為0.9，可得到常用藥物組合42個(gè)，包含9味中藥，其中出現(xiàn)頻次最高的藥物組合為“水蛭—紅景天”，為91次。藥物組合按照出現(xiàn)頻次進(jìn)行整理，結(jié)果見表2、表3。點(diǎn)擊“規(guī)則分析”，共得到52條關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中置信度排名前10的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見表4。圖2～4顯示了在支持度不同設(shè)定值的情況下，得到的藥物規(guī)律的網(wǎng)絡(luò)化展示。

表1 出現(xiàn)頻次10次及以上的藥物的分類及頻次Table 1 Classification and frequency of the herbs with frequency being or over 10 n/次

圖1 103味藥物歸經(jīng)頻次分析Figure 1 Frequency of meridian-atropism of the 103 herbs

2.3聚類分析在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)界面上，基于層次聚類算法設(shè)定相關(guān)度為6，懲罰度為4，應(yīng)用系統(tǒng)集成的“聚類”、“提取組合”的功能提取核心組合，共獲得6對(duì)核心組合，結(jié)果見表5；進(jìn)一步層次聚類，得到3首新處方，結(jié)果見表6。點(diǎn)擊“網(wǎng)絡(luò)展示”得到基于層次聚類的新方組合網(wǎng)絡(luò)化展示，結(jié)果見圖5。

表2 常用藥對(duì)頻次分布Table 2 Frequency of the commonly-used herbal pairs n/次

表4 置信度排前10位的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Table 4 Herbal association rules with the confidence being the leading 10

3 討論

精索靜脈曲張是導(dǎo)致男性不育癥的主要原因之一，輕度者可無明顯臨床癥狀，中重度者臨床主要表現(xiàn)為陰囊墜脹感和鈍性隱痛，站立及行走時(shí)尤為明顯，平臥休息后可減輕。中醫(yī)學(xué)中并無精索靜脈曲張性不育癥的病名，但根據(jù)其臨床癥狀可將其歸屬于“筋瘤”致不育范疇。本病病位在陰囊脈道，為肝腎二經(jīng)所主，病機(jī)多為肝腎虧虛、肝氣郁結(jié)致瘀血凝滯、絡(luò)脈阻塞，精脈不通而無子。此外，素體勞倦脾虛、中氣下陷、脈絡(luò)失養(yǎng)、腎精虧耗、精不生血、精失濡養(yǎng)等亦可致本病[10，11]。

袁少英教授系廣東省名中醫(yī)，對(duì)精索靜脈曲張性不育癥的辨證論治有獨(dú)到經(jīng)驗(yàn)，臨床上其經(jīng)驗(yàn)方丹紅通精方對(duì)改善氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥有顯著療效[12，13]?；诖?，本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）分析袁少英教授治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥處方的藥物頻次、性味、歸經(jīng)、藥物組合頻次及藥物組合規(guī)則，總結(jié)袁少英教授治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥的用藥規(guī)律，并提煉出治療本病的核心用藥組合及分析氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥的病因病機(jī)。

圖2 藥物規(guī)律網(wǎng)絡(luò)化展示（支持度為25）Figure 2 Medication rule showed by the network（support being 25）

圖3 藥物規(guī)律網(wǎng)絡(luò)化展示（支持度為45）Figure 3 Medication rule showed by the network（support being 45）

圖4 藥物規(guī)律網(wǎng)絡(luò)化展示（支持度為60）Figure 4 Medication rule showed by the network（support being 60）

表5 聚類形成的藥物核心組合Table 5 Core herbal combinations obtained by clustering

表6 基于熵層次聚類的新方組合Table 6 New candidate recipes obtained by hierarchical clustering

圖5 基于層次聚類的新方組合網(wǎng)絡(luò)化展示（相關(guān)度6，懲罰度4）Figure 5 Network illustration of new candidate recipes obtained by hierarchical clustering（relevancy being 6，penalty degree being 4）

本研究藥物頻次分析結(jié)果顯示，袁少英教授治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥主要以補(bǔ)虛藥與活血化瘀藥為主。臨床上袁少英教授常用的5味藥為紅景天、水蛭、失笑散、黃芪、枸杞子，其中水蛭及紅景天出現(xiàn)頻次均高達(dá)99次。水蛭具有破血逐瘀之功效。張錫純指出：“凡破血之藥，多傷及氣分，惟獨(dú)水蛭味咸可專入血分，其用之于氣分而毫發(fā)無損”。由此可知水蛭具有破瘀血而不傷新血，深入血分而不傷氣分之效。紅景天具有補(bǔ)中益氣、活血化瘀之功效，與水蛭共用增強(qiáng)破血逐瘀之功，兼有補(bǔ)虛生新之效。103味藥的藥性方面，平性藥占46%，溫性藥占28%；藥味以甘辛苦味為主，共占79%；所用藥物多歸屬肝腎經(jīng)。由此可以看出，袁少英教授治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥主要以活血補(bǔ)益為基本原則，著重調(diào)理肝腎經(jīng)，所用中藥主要以甘溫平為主，并辨證予以固精收斂、涼血活血、溫寒通絡(luò)等治法，體現(xiàn)了氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥“瘀血日久，脈絡(luò)失養(yǎng)，精道不通，新血不生，氣失濡養(yǎng)，故可見氣虛證”的病機(jī)特點(diǎn)。

本研究藥物組合分析結(jié)果顯示，袁少英教授常用的以活血化瘀為主的藥對(duì)有8對(duì)，益氣活血的藥對(duì)有11對(duì)，健脾益氣的藥對(duì)有3對(duì)。其中排名前5名的藥對(duì)為水蛭—紅景天、紅景天—失笑散、水蛭—失笑散、黃芪—紅景天、紅景天—枸杞子，充分體現(xiàn)了袁少英教授治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥以活血化瘀，益氣健脾的基本法則。而在辨證論治方面，袁少英教授則以“活血化瘀”為主，兼用活血生精、益氣活血、補(bǔ)腎生精。3～4味藥物組合中，水蛭—紅景天—失笑散、水蛭—黃芪—紅景天、水蛭—紅景天—枸杞子、丹參—水蛭—紅景天、丹參—紅景天—失笑散分別出現(xiàn)了76、71、67次，充分體現(xiàn)了活血不忘益氣，活血以通絡(luò)在精索靜脈曲張性不育癥治療中的重要性。

組方用藥規(guī)律分析及聚類新處方是基于藥物頻次基礎(chǔ)上的升華，通過分析藥物之間的關(guān)聯(lián)性及相似性，從中提煉治療本病的核心藥物組合及新處方。從本研究關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果來看，置信度排名前10名的藥物組合可歸為活血化瘀類與益氣活血類?；钛鏊幗M合有川牛膝，失笑散→丹參；丹參，川牛膝→失笑散，共2組。益氣活血藥組合有水蛭，黃芪→紅景天；枸杞子，失笑散→紅景天；水蛭，黃芪，失笑散→紅景天；水蛭，枸杞子，失笑散→紅景天；丹參，水蛭→紅景天；黃芪，失笑散→紅景天；丹參，水蛭，失笑散→紅景天；水蛭，川牛膝→紅景天，共8組。其中失笑散功能活血通絡(luò)、散結(jié)止痛，包含五靈脂與蒲黃?！侗静萁?jīng)疏》提及：五靈脂功善于破血行血，凡瘀血阻滯引痛者必用；蒲黃甘平，以清香之氣，生用則破血，故可直中肝經(jīng)之滯，而有導(dǎo)瘀散結(jié)止痛之功；兩者合用，其甘不傷脾，辛能散瘀，功能活血祛瘀而散結(jié)止痛。從聚類分析結(jié)果來看，共提煉出6組治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥的核心藥物組合，其中以川牛膝為主的藥物組合共出現(xiàn)4組，充分體現(xiàn)了川牛膝活血通經(jīng)兼引藥下行之意。《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》提及：惟牛膝獨(dú)直下，其善活血通絡(luò)，為下達(dá)諸藥之先導(dǎo)也。在核心藥物組合的基礎(chǔ)上歸納出3首藥物新處方：分別為川牛膝，炙甘草，紅花，茯苓；川牛膝，紅花，當(dāng)歸，茯苓；川牛膝，當(dāng)歸，丹參，穿破石。這些新方可為臨床治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥提供用藥的參考，但其確切的療效仍需通過進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

由以上分析可知，瘀血內(nèi)阻是氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥的根本病因；瘀血日久，精道不通，氣失濡養(yǎng)，故可見氣虛證。因此，袁少英教授治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥常以“益氣—活血—逐瘀”為主軸，注重調(diào)理肝腎經(jīng)，采用益氣活血補(bǔ)腎、逐瘀化瘀通絡(luò)為主線的治法，并根據(jù)辨證施治的原則適當(dāng)予以固精收斂、涼血活血、溫寒通絡(luò)。其辨證診療思路可為臨床治療氣虛血瘀型精索靜脈曲張性不育癥提供參考。

本研究因所納入處方較少，且僅研究了氣虛血瘀型單一證型的處方規(guī)律，故今后應(yīng)擴(kuò)大處方收集，對(duì)不同證型精索靜脈曲張性不育癥的用藥進(jìn)一步挖掘分析，以期系統(tǒng)總結(jié)袁少英教授的用藥經(jīng)驗(yàn)，為臨床治療本病提供更有價(jià)值的用藥參考。