劉國清， 徐丹蘋， 李育楷， 劉峴， 陳維翠， 霍夢(mèng)娟， 胡亞濤

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，廣東廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管科，廣東廣州 510120）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心病）是一種危害極大的常見性心臟病，他汀類藥物是治療該疾病的臨床常用西藥，有研究表明中藥對(duì)冠心病的治療也具有非常重要的作用，我們?cè)鴪?bào)道過服用中藥通冠膠囊使冠狀動(dòng)脈低密度斑塊完全消退的病例[1]。對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊干預(yù)療效的評(píng)估，血管內(nèi)超聲（IVUS）或者光學(xué)相干斷層成像（OCT）是非常直觀、有效的評(píng)估工具，但其價(jià)格昂貴，也不適合于低?；蛘叻枪Ｗ栊园邏K患者[2]。冠狀動(dòng)脈CT造影（簡(jiǎn)稱冠脈CTA），現(xiàn)已成為評(píng)估冠狀動(dòng)脈斑塊和管腔狹窄準(zhǔn)確性高的、可重復(fù)的、無創(chuàng)性的工具[3]。冠脈CTA對(duì)易損冠狀動(dòng)脈斑塊特征如低密度斑塊、管腔正性重構(gòu)和點(diǎn)狀鈣化分辨準(zhǔn)確率高，且可通過后處理軟件對(duì)低密度斑塊和鈣化進(jìn)行量化；同時(shí)還能對(duì)CT心肌首過灌注中心肌內(nèi)外膜下CT值比值即心肌跨壁灌注梯度進(jìn)行量化[4，5]。因此，本研究初步以西門子2代雙源CT一站式冠脈CTA+靜息態(tài)心肌首過灌注檢查為工具，評(píng)估參術(shù)冠心顆粒干預(yù)冠狀動(dòng)脈非鈣化斑塊、管腔狹窄及心肌微循環(huán)的療效?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（即廣東省中醫(yī)院）就診的符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)的54例冠心病患者為研究對(duì)象，其中男35例，女19例。該試驗(yàn)符合醫(yī)學(xué)倫理要求并通過廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2病例納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)冠脈CTA和或冠狀動(dòng)脈造影診斷為冠心病左前降支單支病變，管腔狹窄直徑≥50%的冠狀動(dòng)脈疾病報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（CAD-RADS）分級(jí)[6]為3級(jí)的，斑塊為非鈣化斑塊或非鈣化斑塊為主的混合型斑塊；②從接受試驗(yàn)起不服用或者以往未服用過他汀類藥物，同意試驗(yàn)期間（9個(gè)月）連續(xù)服用參術(shù)冠心顆粒，同時(shí)常規(guī)服用阿司匹林、硫酸氯化格雷等藥；③受試者沒有碘劑過敏，無阿司匹林、硫酸氯化格雷、肝素等藥物過敏史；④18歲≤年齡≤80歲；⑤無心肌梗死、心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎及肺心病等病史；⑥無冠脈支架植入術(shù)、心臟搭橋術(shù)、心臟換瓣手術(shù)及起搏器植入術(shù)等手術(shù)史；⑦無持續(xù)房顫、房撲或者頻發(fā)室性早搏等心律不齊；⑧腎功能正常，血清肌酐＜17 mg/L；⑨沒有懷孕或準(zhǔn)備懷孕；⑩無確診惡性腫瘤病史的患者。

1.3干預(yù)措施所有患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，給予參術(shù)冠心顆粒治療。用法：參術(shù)冠心顆粒（為本院依據(jù)參術(shù)冠心方制成的中藥顆粒制劑，主要成分為中藥三七、法半夏、蒼術(shù)、人參等），每天10 g（相當(dāng)于參術(shù)冠心方1劑中藥的生藥含量），分早晚2次沖服，連續(xù)服用9個(gè)月；同時(shí)，常規(guī)服用阿司匹林、硫酸氯化格雷等西藥。

1.4觀察指標(biāo)試驗(yàn)前記錄所有患者的性別、年齡、心率、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等一般資料；觀察參術(shù)冠心顆粒干預(yù)前后患者的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等血脂指標(biāo)的變化情況；同時(shí)通過軟件測(cè)量參術(shù)冠心顆粒干預(yù)前后受試者的左前降支非鈣化斑塊體積/總斑塊百分比、管腔狹窄程度、斑塊鈣化積分（Agatston score）、左心室前壁跨壁灌注梯度、主動(dòng)脈根部、左心室CT值等冠脈CTA+靜息態(tài)心肌首過灌注檢查相關(guān)指標(biāo)的變化情況。

1.5相關(guān)儀器設(shè)備及掃描參數(shù)CT掃描儀為德國西門子炫速雙源CT（SOMOTOM Definition Flash dual source Computer Tomography）。CT掃描參數(shù)：準(zhǔn)直采用2 mm×64 mm×0.6 mm，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間為280 ms，層厚3 mm。管電壓根據(jù)BMI選擇80 kV或100 kV，毫安參考值250 mAs，開啟4D自動(dòng)毫安調(diào)節(jié)技術(shù)。根據(jù)患者體質(zhì)量制定個(gè)性化注射方案以降低個(gè)體差異性，達(dá)到冠狀動(dòng)脈均一的強(qiáng)化效果。用22G套管針穿刺靜脈，采用高壓注射器（德國Ulrich高壓雙筒注射器）自肘前靜脈團(tuán)注，對(duì)比劑使用碘帕醇（上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司，濃度370 mg/mL），對(duì)比劑用量（mL）=體質(zhì)量（kg）×1.0（mL/kg），采用相同的對(duì)比劑注射時(shí)間（12 s），對(duì)比劑流率（mL/s）=對(duì)比劑用量（mL）/12 s，后同步注射40 mL生理鹽水。

檢查前簡(jiǎn)單告知患者檢查流程及可能產(chǎn)生的感覺以消除患者的緊張情緒，訓(xùn)練患者呼吸，減少因呼吸偽影對(duì)圖像質(zhì)量的影響。受檢者取仰臥位，頭足方向，先行冠脈鈣化積分掃描，掃描范圍從氣管隆突水平至膈肌下2.0 cm水平，掃描時(shí)檢查者在深吸氣后屏氣中完成。應(yīng)用bolus tracking技術(shù)，以升主動(dòng)脈為監(jiān)測(cè)點(diǎn)，閾值為130.0 HU，延遲5.0 s。采用一站式前瞻性門控冠脈CTA+靜息態(tài)心肌首過灌注檢查。將心電脈沖的窗寬放寬至35%～75%的R-R間期。掃描完成后，根據(jù)最佳時(shí)相技術(shù)重組處最佳舒張期、最佳收縮期軸位圖像，層厚0.75 mm，間距0.5 mm，Kernal值B26f。導(dǎo)入Syngovia VB1140后處理工作站，應(yīng)用Cardiac程序進(jìn)行圖像后處理，重組容積再現(xiàn)（VR）、最大密度投影（MIP）、曲面重建（CPR），測(cè)量非鈣化斑塊體積百分比、斑塊鈣化積分、冠脈狹窄程度、主動(dòng)脈根部CT值、左心室CT值、左心室前間壁跨壁灌注梯度。

1.6觀察指標(biāo)及數(shù)據(jù)測(cè)量

1.6.1 非鈣化斑塊體積百分比測(cè)量方法 由2位有10年以上冠脈重建工作高年資醫(yī)師應(yīng)用Syngovia VB1140（西門子、德國）冠脈分析軟件（coronary analysis）進(jìn)行手動(dòng)和自動(dòng)測(cè)量。首先根據(jù)冠脈軸位圖像確定非鈣化斑塊（CT值＜130 HU）和鈣化斑塊（＞130 HU），其次進(jìn)行手動(dòng)范圍感興趣區(qū)域（Regions of interest，ROI）的曲線勾畫，應(yīng)用軟件逐層勾畫出總斑塊和鈣化斑塊范圍，應(yīng)用體積計(jì)算自動(dòng)化軟件測(cè)量出總斑塊體積和鈣化斑塊體積，計(jì)算出非鈣化斑塊體積占總斑塊百分比，計(jì)算公式為：非鈣化斑塊（%）＝（總斑塊－鈣化斑塊）/總斑塊×100%。如圖1。將兩者測(cè)量值采用Kappa檢驗(yàn)其一致性，可分為一致性非常好（Kappa值＞0.8）、好（Kappa值介于0.6～0.8間）、中等（Kappa值介于0.4～0.6）和差（Kappa＜0.4）4級(jí)。

1.6.2 冠脈鈣化積分測(cè)量方法 冠脈鈣化積分使用鈣化積分軟件（Agatstion）測(cè)量。主動(dòng)脈根部CT值測(cè)量選擇冠狀竇上2.0 cm范圍內(nèi)測(cè)量，測(cè)量ROI面積為20.0 mm2；在心尖四腔心層面測(cè)量左心室CT值，ROI面積為20.0 mm2。

1.6.3 左心室前間壁跨壁灌注梯度測(cè)量方法 左心室前間壁跨壁灌注梯度測(cè)量選擇層厚3.0 mm、間距3.0 mm最佳舒張期的左心室短軸位（如圖2），采用人工勾畫出心肌內(nèi)外層，在前間壁區(qū)域采用面積為5.0 mm2的圓形區(qū)域，測(cè)量心外膜、心內(nèi)膜下CT值（重復(fù)測(cè)量3次，取平均值）；計(jì)算兩者比值，測(cè)量中盡量遠(yuǎn)離室壁肌肉的邊緣、腱索、肉柱，可選用圓形或橢圓形。

1.7統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析處理，統(tǒng)計(jì)參術(shù)冠心顆粒干預(yù)前后冠脈鈣化積分、非鈣化斑塊體積百分比、管腔狹窄程度、左心室前間壁跨壁灌注梯度及TC、TG、LDL-C含量。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()進(jìn)行描述，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）和四分位間距進(jìn)行描述，干預(yù)前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

圖1 非鈣化斑塊測(cè)量步驟及方法Figure 1 Steps for measuring the non-calcified plague

圖2 左心室前間壁跨壁灌注梯度測(cè)量方法Figure 2 Method for measuring the transmural gradient of myocardial perfusion in the left ventricle

2.1受試者退出情況本研究54例患者服用參術(shù)冠心顆粒9個(gè)月，其中有14例患者中途因服用他汀類藥物退出，1例患者在外院行支架植入術(shù)后退出，最后剩下39例患者完成試驗(yàn)。

2.2受試者一般資料及輻射劑量（DLP） 39例患者中，男23例，女16例；平均年齡為（61.5±7.0）歲；平均心率為（66.7±11.2）次/min；平均BMI為（24.56±3.56）kg/m2；平均DLP為（212.36±82.48）mGy。

2.3受試者干預(yù)前后血脂水平變化情況表1結(jié)果顯示：參術(shù)冠心顆粒干預(yù)后，患者的TC、TG、LDL-C等血脂指標(biāo)均變化不明顯，與干預(yù)前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 干預(yù)前后血脂水平變化情況Table 1 Comparison of blood lipid levels before and after intervention[，c/（mmol·L-1）]

表1 干預(yù)前后血脂水平變化情況Table 1 Comparison of blood lipid levels before and after intervention[，c/（mmol·L-1）]

統(tǒng)計(jì)方法：配對(duì)t檢驗(yàn)

時(shí)間干預(yù)前干預(yù)后P值LDL-C 2.806±0.955 2.967±1.210 0.263 N 39 39 TC 4.453±1.105 4.539±1.326 0.642 TG 1.560±0.859 1.534±0.824 0.856

2.4受試者干預(yù)前后冠脈CTA+靜息態(tài)心肌首過灌注檢查相關(guān)指標(biāo)變化情況為了降低非鈣化斑塊體積手動(dòng)勾畫測(cè)量的誤差，本研究采用了非鈣化斑塊占總斑塊體積百分比的方式，經(jīng)Kappa檢驗(yàn)，兩者診斷一致性Kappa值為0.68，一致性尚好。表2和表3結(jié)果顯示：經(jīng)配對(duì)秩和檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，參術(shù)冠心顆粒干預(yù)后，患者的斑塊鈣化積分和非鈣化斑塊體積百分比較干預(yù)前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而患者的心肌跨壁灌注梯度、管腔狹窄程度及主動(dòng)脈根部CT值和左心室CT值干預(yù)前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 干預(yù)前后冠脈CTA+靜息態(tài)心肌首過灌注檢查相關(guān)指標(biāo)變化情況（1）Table 2 Comparison of the indexes of coronary CTA and the static first-pass myocardial perfusion before and after intervention（1） （M）

表3 干預(yù)前后冠脈CTA+靜息態(tài)心肌首過灌注檢查相關(guān)指標(biāo)變化情況（2）Table 3 Comparison of the indexes of coronary CTA and the static first-pass myocardial perfusion before and after intervention（2） ()

表3 干預(yù)前后冠脈CTA+靜息態(tài)心肌首過灌注檢查相關(guān)指標(biāo)變化情況（2）Table 3 Comparison of the indexes of coronary CTA and the static first-pass myocardial perfusion before and after intervention（2） ()

統(tǒng)計(jì)方法：配對(duì)t檢驗(yàn)；①P＜0.05，與干預(yù)前比較

時(shí)間干預(yù)前干預(yù)后P值左心室CT值（μ/HU）584.54±159.03 619.41±131.73 0.211 N 39 39非鈣化斑塊百分比（p/%）83.20±17.80 76.80±23.20①0.020心肌跨壁灌注梯度0.97±0.12 1.01±0.10 0.107主動(dòng)脈根部CT值（μ/HU）655.38±135.86 663.54±144.41 0.735

3 討論

冠狀動(dòng)脈易損斑塊與未來急性冠脈事件存在高度相關(guān)性，而傳統(tǒng)認(rèn)為冠脈斑塊定性、定量分析的金標(biāo)準(zhǔn)是血管內(nèi)超聲，但由于其有創(chuàng)和價(jià)格昂貴，臨床難于廣泛開展用于評(píng)估冠脈斑塊[7]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展[8]，冠脈CTA對(duì)冠狀動(dòng)脈易損斑塊的檢測(cè)具有一定的前景，如冠脈CTA提示易損斑塊4大特征：①斑塊內(nèi)極低密度（CT值＜30 HU），②管腔正性重構(gòu)，③點(diǎn)狀鈣化，④斑塊內(nèi)“餐巾環(huán)”征，這些征象與急性冠脈事件存在正相關(guān)[9-13]。輔助相應(yīng)的后處理軟件，冠脈CTA能初步對(duì)冠脈斑塊進(jìn)行定量方面的分析，有越來越多的研究[4，5，14，15]以此為工具應(yīng)用于評(píng)估他汀類藥物干預(yù)冠脈斑塊的低密度斑塊的變化，但應(yīng)用于評(píng)估中藥干預(yù)斑塊的研究較少。故本研究嘗試應(yīng)用冠脈CTA作為直觀的、可重復(fù)的評(píng)估工具，評(píng)測(cè)中藥對(duì)冠心病的療效。

本研究中的參術(shù)冠心顆粒是依據(jù)健脾化痰法代表方參術(shù)冠心方制備而成，主要成分為中藥三七、法半夏、蒼術(shù)、人參。我們按一定的標(biāo)準(zhǔn)納入了左前降支非鈣化斑塊或者非鈣化斑塊為主的混合型斑塊，管徑狹窄≥50%的CAD-RADS 3級(jí)內(nèi)科保守治療冠心病患者，以參術(shù)冠心顆粒代替他汀類藥物，其余基本干預(yù)藥物不變。初步應(yīng)用一站式冠脈CTA+靜息態(tài)心肌首過灌注檢查，除評(píng)估中藥參術(shù)冠心顆粒干預(yù)冠狀動(dòng)脈斑塊中的非鈣化斑塊體積百分比、斑塊的鈣化量、管腔狹窄程度療效外，同時(shí)還測(cè)量能反映心肌微循環(huán)變化的心肌跨壁灌注梯度。結(jié)果也證明了用連續(xù)的冠脈CTA及相應(yīng)冠脈斑塊分析軟件來定量評(píng)估斑塊的成份特征，是可行的、可重復(fù)的，該方法可以無創(chuàng)地追蹤冠狀動(dòng)脈斑塊的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸，這與前人的研究結(jié)論是一致的[2，4，5，16，17]。為了降低非鈣化斑塊體積手動(dòng)勾畫測(cè)量的誤差，我們采用了非鈣化斑塊占總斑塊體積百分比的方式，這樣能避免不同操作者導(dǎo)致的測(cè)量值再次放大，通過對(duì)兩者的診斷一致性檢驗(yàn)，Kappa值達(dá)0.68，一致性較好。

同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，參術(shù)冠心顆粒對(duì)斑塊非鈣化斑塊體積百分比和斑塊鈣化積分有明顯的改善作用（P＜0.05），干預(yù)后非鈣化斑塊（即低密度斑塊）體積減少，斑塊的鈣化量增加，初步提示參術(shù)冠心顆粒能使低密度斑塊體積縮小或者加速斑塊的鈣化。當(dāng)然，本研究也發(fā)現(xiàn)，參術(shù)冠心顆粒干預(yù)后冠脈管腔狹窄程度雖未能得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善（P＞0.05），但也無明顯進(jìn)展，這些研究結(jié)果還需以后大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。

關(guān)于心肌微循環(huán)方面的檢測(cè)，我們采用靜息狀態(tài)下CT心肌首過灌注檢查方式，測(cè)量心肌跨壁灌注梯度。心肌跨壁灌注梯度是一種可用于定量評(píng)估心肌灌注變化的指標(biāo)[18-20]。心肌跨壁灌注梯度顯示了心肌血供由心外膜至心內(nèi)膜的心肌密度變化，這一指標(biāo)同時(shí)受心外膜冠狀動(dòng)脈阻力及冠脈微循環(huán)功能雙重影響。Muehling等[21]在應(yīng)用磁共振對(duì)心肌灌注儲(chǔ)備的研究中發(fā)現(xiàn)，在靜息狀態(tài)下，舒張期健康人心內(nèi)膜下心肌的灌注量較心外膜下心肌高；跨壁灌注梯度有兩種表現(xiàn)形式：①心內(nèi)膜下心肌灌注量較心外膜下高；②心內(nèi)膜下與心外膜下心肌灌注量基本構(gòu)成“平臺(tái)”[22，23]。這種跨壁灌注梯度的表現(xiàn)形式與理論上的心肌灌注情況一致。但是左室心內(nèi)膜下心肌對(duì)于低灌注和缺血最為敏感，心肌跨壁灌注梯度理論上能更靈敏地發(fā)現(xiàn)缺血性病變，故本研究將心肌跨壁灌注梯度作為評(píng)估心肌微循環(huán)障礙的一種觀測(cè)指標(biāo)。通過對(duì)參術(shù)冠心顆粒干預(yù)前后的心肌跨壁灌注梯度測(cè)量值對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：①本研究入選的都是左前降支管徑狹窄≥50%的CAD-RADS 3級(jí)的病例，而心肌微循環(huán)代償能力強(qiáng)，一般認(rèn)為冠脈管徑狹窄＞75%，才有可能出現(xiàn)心肌缺血改變[24]；②沒有采用心肌負(fù)荷灌注的模式，有時(shí)在靜息態(tài)下，心肌難以表現(xiàn)出缺血改變。

同時(shí)，本研究還初步比較了干預(yù)前后TC、TG、LDL-C等血脂指標(biāo)的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)血脂指標(biāo)試驗(yàn)期間均無明顯升高，但也無明顯降低。其原因可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：①本研究受試者的TC、TG、LDL-C等血脂指標(biāo)的基線水平均偏低，大部分位于正常值范圍上限；②與參術(shù)冠心顆粒的干預(yù)時(shí)間段有關(guān)，有研究認(rèn)為最少需要9個(gè)月以上的時(shí)間[4]，而本研究干預(yù)時(shí)間僅為9個(gè)月，選擇這樣的時(shí)間段主要是避免過多受試者退出。本研究入組54例，最終完成試驗(yàn)的只剩下39例，13例私自服用了他汀類藥物，1例在外院做了支架植入手術(shù)。

總之，冠脈CTA+靜息狀態(tài)下心肌首過灌注可以作為一種評(píng)估參術(shù)冠心顆粒干預(yù)冠脈斑塊及心肌微循環(huán)療效的工具，具有無創(chuàng)、可重復(fù)、直觀、可量化的優(yōu)點(diǎn)。初步研究表明中藥參術(shù)冠心顆?？梢约涌旆氢}化斑塊鈣化的進(jìn)程或誘導(dǎo)低密度斑塊體積的縮小；但對(duì)于心肌微循環(huán)障礙、管腔狹窄程度和TC、TG、LDL-C等血脂指標(biāo)的療效仍需大樣本、長時(shí)間段和心肌負(fù)荷灌注等方面的深入研究。