徐建賓,申 晶,菅小紅，陳一梅，劉 洋

(中國(guó)人民解放軍第三〇九醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100091)

2型糖尿病(T2DM)為我國(guó)常見(jiàn)慢性疾病，胰島素分泌障礙及胰島素抵抗為其主要病理基礎(chǔ)，而合并肥胖的T2DM患者胰島素抵抗等病理現(xiàn)象更為嚴(yán)重，這也使肥胖型T2DM治療難度加大[1]。近年來(lái)，臨床研究發(fā)現(xiàn)，T2DM發(fā)病初期，大部分胰島β細(xì)胞功能良好，而初診T2DM患者胰島β細(xì)胞功能殘存率可達(dá)50%，故改善初診T2DM患者胰島β細(xì)胞功能對(duì)患者預(yù)后非常重要[2]。也有學(xué)者指出，伴高血糖的T2DM患者在發(fā)病初期，損傷的胰島β細(xì)胞功能是可逆的，通過(guò)早期補(bǔ)充外源性胰島素緩解機(jī)體高血糖狀態(tài)，能修復(fù)受損的胰島β細(xì)胞功能[3]。而外源性胰島素的給藥方式分為多次胰島素皮下給藥及胰島素泵持續(xù)給藥兩種，胰島素泵可模擬生理性胰島素分泌模式，持續(xù)向患者自動(dòng)輸注胰島素，而達(dá)到良好控制血糖的作用；多次胰島素皮下給藥為臨床常見(jiàn)的給藥方式，也能通過(guò)每日定時(shí)給藥而控制高血糖狀態(tài)[4]。雖然，胰島素泵的治療效果已普遍受到臨床認(rèn)可，但其具體生理病理學(xué)影響仍需進(jìn)一步探討?；诖耍狙芯炕仡櫺苑治霰驹航?jīng)胰島素泵治療及經(jīng)多次胰島素皮下注射治療的初診肥胖型T2DM患者各52例臨床資料，以探討胰島素泵對(duì)其抗氧化應(yīng)激能力、胰島素抵抗及糖脂代謝的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年5月至2017年12月本院經(jīng)胰島素泵治療(觀察組)及經(jīng)多次胰島素皮下注射治療(對(duì)照組)的初診肥胖型T2DM患者各52例臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]者；初次確診為T2DM者；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2者；年齡為18～65歲者；簽署知情同意書(shū)者；臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受胰島素等相關(guān)藥物治療者；合并糖尿病并發(fā)癥者；伴感染、腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者；合并心、肝等重要器官功能障礙者；伴風(fēng)濕性疾病等其他內(nèi)分泌代謝疾病者；妊娠期婦女；酗酒、服用避孕藥等影響糖脂代謝者。觀察組男28例，女24例；年齡37～54歲，平均(45.51±8.16)歲；BMI 28～32 kg/m2，平均(30.14±1.12)kg/m2；伴吸煙史31例；伴糖尿病家族史28例。對(duì)照組男30例，女22例；年齡36～53歲，平均(44.92±8.37)歲；BMI 28～31 kg/m2，平均(29.98±1.05)kg/m2；伴吸煙史30例；伴糖尿病家族史26例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 觀察組給予胰島素泵治療：使用胰島素泵(美國(guó)美敦力公司生產(chǎn)，712型)，注射門冬胰島素(生產(chǎn)企業(yè)：諾和諾德制藥有限公司，規(guī)格：100 U/mL，批準(zhǔn)文號(hào)：J20100036)，日起始劑量為0.4～0.6 U/kg，設(shè)置小時(shí)為基礎(chǔ)單位，持續(xù)皮下輸注，占全天總量的50%；剩下的50%等量分配至三餐前輸注。對(duì)照組則予以多次胰島素皮下注射治療：于三餐前30 min皮下注射門冬胰島素(生產(chǎn)企業(yè)：諾和諾德制藥有限公司，規(guī)格：100 U/mL，批準(zhǔn)文號(hào)：J20100036)，日起始劑量為0.4～0.6 U/kg，分三餐前等量注射；并根據(jù)患者血糖監(jiān)測(cè)情況隨時(shí)調(diào)整劑量。兩組在治療期間均予以糖尿病飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)；且在胰島素治療2周后停用，改為口服藥物治療，包括二甲雙胍片(生產(chǎn)企業(yè)：北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司，規(guī)格：0.25 g，批準(zhǔn)文號(hào)：H11020908)、阿卡波糖片(生產(chǎn)企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130033)、格列齊特緩釋片(生產(chǎn)企業(yè)：施維雅天津制藥有限公司，規(guī)格：30 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：H20044694)，根據(jù)患者血糖情況增減劑量，指導(dǎo)患者按時(shí)門診隨診(2周/次)。

1.3觀察指標(biāo) (1)氧化應(yīng)激指標(biāo)：采用黃嘌呤氧化酶法(試劑由南京建成生物工程研究所生產(chǎn))檢測(cè)其血清超氧化物岐化酶(SOD)水平，并使用硫代巴比妥酸法(試劑由南京建成生物工程研究所生產(chǎn))檢測(cè)其血清丙二醛(MDA)水平。(2)胰島素抵抗情況：根據(jù)公式計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(FINS)/22.5[FPG使用自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)(奧林巴斯株式會(huì)社，AU2700)，F(xiàn)INS采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)(試劑由德國(guó)羅氏公司生產(chǎn))]。(3)血糖及血脂變化情況：利用自動(dòng)生化分析儀(奧林巴斯株式會(huì)社，AU2700)檢測(cè)其FPG、餐后2 h血糖(2 hPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平。(4)糖脂代謝指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫法(ELISA法)檢測(cè)其血清C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白12(CTRP12)(試劑由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司生產(chǎn))、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)(試劑由上海源葉生物科技有限公司生產(chǎn))水平。(5)細(xì)胞因子：使用夾心酶聯(lián)免疫吸附法(試劑由IBL-America公司生產(chǎn))檢測(cè)其血清攝食抑制因子1(Nesfatin-1)水平。

2 結(jié) 果

兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后，兩組SOD、CTRP12水平較治療前升高(P<0.05)，MDA、HOMA-IR、FPG、2 hPG、TC、TG、FGF21、Nesfatin-1則較治療前降低(P<0.05)，且觀察組變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1、2。

表1 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗及血糖變化情況比較

續(xù)表1 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗及血糖變化情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表2 兩組治療前后血脂、糖脂代謝指標(biāo)及細(xì)胞因子變化情況比較

續(xù)表2 兩組治療前后血脂、糖脂代謝指標(biāo)及細(xì)胞因子變化情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討 論

臨床研究發(fā)現(xiàn)，高血糖對(duì)胰島β細(xì)胞的損害為一種循序漸進(jìn)的過(guò)程，由胰島β細(xì)胞分泌偶聯(lián)胰島素功能紊亂的完全可逆期，過(guò)渡為胰島β細(xì)胞胰島素儲(chǔ)備耗竭致胰島素分泌不足的疲勞期(可逆期)，最終進(jìn)展至胰島素基因表達(dá)缺陷的糖毒性期(不可逆期)[6]。因此，伴高血糖的T2DM患者在發(fā)病早期予以積極治療，可修復(fù)或緩解胰島β細(xì)胞功能損害，達(dá)到改善預(yù)后的目的。而肥胖患者常伴不同程度脂代謝紊亂及高胰島素血癥等病理現(xiàn)象，使肥胖型T2DM患者糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)更為嚴(yán)重[7]。則對(duì)于初診肥胖型T2DM患者應(yīng)盡早且有效地予以血糖控制措施，以避免胰島β細(xì)胞的進(jìn)一步損害。近年來(lái)，大量研究證據(jù)表明，磺脲類藥物雖能降低血糖，但能刺激胰島β細(xì)胞，加速病程進(jìn)展；而短期強(qiáng)化胰島素治療則能促進(jìn)初診肥胖型T2DM患者血糖趨于正常水平，使胰島素分泌時(shí)相盡早恢復(fù)，以改善胰島β細(xì)胞功能[8]。既往常使用多次胰島素皮下注射治療實(shí)現(xiàn)胰島素增強(qiáng)，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，胰島素泵被臨床廣泛接受，能更有效地控制血糖波動(dòng)，使胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)盡早解除，但其作用機(jī)制尚未闡明[9]。對(duì)此，本研究就胰島素泵對(duì)初診肥胖型T2DM患者抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、糖脂代謝等生理病理變化的影響展開(kāi)分析，以探討胰島素泵的優(yōu)點(diǎn)。

CTRP12及FGF21均與機(jī)體糖脂代謝密切相關(guān)，CTRP12能通過(guò)增加胰島素信號(hào)、抑制糖異生、促進(jìn)脂肪細(xì)胞糖攝取等方式，改善胰島素敏感性，且有學(xué)者認(rèn)為，CTRP12是一種抗糖尿病的脂肪因子[10]。FGF21則在降低體質(zhì)量、增加胰島素靈敏度等方面具有重要意義的新型因子，不僅能增強(qiáng)脂肪脂解作用，還能改善肝臟胰島素靈敏度，調(diào)控機(jī)體糖脂代謝[11]。但在機(jī)體高血糖狀態(tài)時(shí)，F(xiàn)GF21可反射性升高，且此時(shí)升高的FGF21對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)及血脂調(diào)節(jié)無(wú)利，使機(jī)體出現(xiàn)FGF21抵抗現(xiàn)象[12]。而本研究中，給予胰島素泵治療的觀察組治療后CTRP12升高幅度及FGF21降低幅度均大于予以多次胰島素皮下注射治療的對(duì)照組。說(shuō)明胰島素泵對(duì)患者糖脂代謝改善效果更佳。分析其原因可能與胰島素泵能以基礎(chǔ)量輸注胰島素，使外周組織的基礎(chǔ)糖得以充分利用，且餐前的大劑量輸注又能控制餐后高血糖，保證機(jī)體24 h血糖水平穩(wěn)定，避免高血糖導(dǎo)致的糖代謝紊亂[13]；隨著高血糖狀態(tài)的改善，胰島素抵抗情況也能得以緩解，使胰島素抵抗導(dǎo)致的脂毒性作用減輕，進(jìn)而改善機(jī)體脂代謝有關(guān)[14]。不僅如此，觀察組治療后FPG、2 hPG、TC、TG水平均較對(duì)照組低。這也證實(shí)，胰島素泵能有效改善患者血脂代謝狀態(tài)，使機(jī)體血糖及血脂維持穩(wěn)態(tài)。

本研究也對(duì)兩組治療前后胰島素抵抗情況進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后胰島素抵抗(HOMA-IR)水平明顯低于對(duì)照組，與國(guó)內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果一致[15]。該學(xué)者認(rèn)為，胰島素泵能發(fā)揮其模擬生理性胰島素分泌模式，并在餐前強(qiáng)化使用劑量，使患者在較短時(shí)間內(nèi)即可將血糖恢復(fù)至正常水平，而在一定程度上保護(hù)殘存的胰島β細(xì)胞，并促進(jìn)損傷的胰島β細(xì)胞功能逆轉(zhuǎn)，達(dá)到改善機(jī)體胰島素分泌功能的目的。另外，高血糖毒性及胰島素抵抗等病理變化與機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)又能加速T2DM病程，使患者內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂狀態(tài)進(jìn)一步惡化[16]。而本研究結(jié)果表明，觀察組治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)(SOD、MDA)改善情況也明顯優(yōu)于對(duì)照組。這也提示胰島素泵能通過(guò)緩解高血糖及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)等方式，使機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕，而促進(jìn)患者內(nèi)分泌系統(tǒng)趨于穩(wěn)定。

除上述結(jié)論外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后Nesfatin-1水平也明顯低于對(duì)照組。而Nesfatin-1為一種機(jī)體T2DM初期代償性保護(hù)作用分子，能與胰島素、胰高血糖素等內(nèi)激素相互作用，并抑制攝食，使患者體質(zhì)量減輕，具有調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝的功效，但其含量與高血糖狀態(tài)的嚴(yán)重程度成正比[17]。故上述結(jié)果也進(jìn)一步說(shuō)明，胰島素泵能發(fā)揮其有效降血糖作用，使機(jī)體高血糖毒性作用及時(shí)解除，促進(jìn)受損胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)，以延緩患者病情進(jìn)程。且胰島素泵能避免多次胰島素皮下注射治療可能出現(xiàn)的遺漏、過(guò)量或少量注射等現(xiàn)象，減少人為因素造成的用藥失誤，于改善療效具有重要意義。

4 結(jié) 論

胰島素泵能有效改善初診肥胖型T2DM患者糖脂代謝，并緩解胰島素抵抗情況，使機(jī)體血糖、血脂水平及時(shí)降低，同時(shí)減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，于改善患者預(yù)后有一定作用。