張德龍，谷曉嵐，周 丹，孫 偉

(1.大連市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連 116031;2.大連市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連 116031)

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，我國高血壓疾病的發(fā)病率已達(dá)29.6%[1]，同時(shí)，其發(fā)病情況有逐漸年輕化趨勢(shì)。隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，人類社會(huì)節(jié)奏的不斷加快以及生活水平的提高，原發(fā)性高血壓已經(jīng)成為威脅中老年人健康的重要疾病。原發(fā)性高血壓患者血壓得不到及時(shí)的控制，患者腦梗死、慢性腎病以及心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[2]。目前對(duì)于高血壓的治療主要為兩個(gè)方面，即通過促進(jìn)患者養(yǎng)成健康生活方式以及利尿藥、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑等藥物治療手段控制患者血壓水平，進(jìn)而達(dá)到改善患者臨床癥狀，提高患者生命質(zhì)量的目的。非洛地平可選擇性對(duì)機(jī)體小動(dòng)脈平滑肌舒張，且其舒張效應(yīng)較為持久，控制時(shí)間可達(dá)24 h[3]。阿伐他汀屬于常用的降脂類藥物，同時(shí)其顯著的抗炎作用，對(duì)于血栓的形成具有明顯的抑制作用。臨床治療中，兩種藥物的聯(lián)合使用，通過對(duì)血管血栓的抑制和平滑肌的舒張作用以及血壓的長(zhǎng)期穩(wěn)定具有積極的作用，且預(yù)后良好。血管細(xì)胞黏附因子1(VCAM-1)對(duì)細(xì)胞炎性反應(yīng)具有指示作用，熱休克蛋白70(HSP70)的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的發(fā)病有著密切聯(lián)系。本文將通過阿托伐他汀聯(lián)合非洛地平對(duì)原發(fā)性高血壓患者血壓、腎功能及VCAM-1、HSP70的影響，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年3月至2016年3月在本院進(jìn)行治療的原發(fā)性高血壓患者148例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組，每組74例患者。對(duì)照組患者男38例，女36例，年齡45～69歲，平均(54.55±2.33)歲，病程1～5年，平均(3.22±1.09)年。觀察組患者男37例，女39例，年齡45～70歲，平均(54.91±2.41)歲，病程1～5年，平均(3.14±1.21)年，兩組患者的性別、年齡、病程之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)論證通過。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合2010版《中國高血壓防治指南》中的原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；所有患者的年齡均大于40歲；所有患者的依從性較好，均能按照要求服藥；所有患者意識(shí)清楚，無溝通障礙；所有患者均簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他危及生命的疾病患者；免疫系統(tǒng)嚴(yán)重功能不全患者；存在急性腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)患者；嚴(yán)重心臟、肝、腎功能障礙的患者；對(duì)本研究藥物過敏的患者。

1.4研究方法 對(duì)照組患者單獨(dú)使用非洛地平緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030414，10 mg/次，1次/d)，觀察組患者聯(lián)合使用非洛地平緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030414，10 mg/次，1次/d)和阿伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H200514070,20 mg/次，1次/d)，兩組患者治療均為12月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1療效對(duì)比 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：治療后患者舒張壓(SBP)和收縮壓(DBP)均下降到正常范圍之內(nèi)則為有效；患者舒張壓下降大于20 mm Hg，或收縮壓下降30 mm Hg為有效；經(jīng)過治療，患者的收縮壓或舒張壓均未發(fā)生變化或者下降程度未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5.2兩組患者SBP、DBP改善情況對(duì)比 治療前以及治療12月后分別對(duì)患者的24 h血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并計(jì)算其平均值。監(jiān)測(cè)儀器采用全自動(dòng)便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)護(hù)儀(美國偉倫動(dòng)態(tài)血壓ABPM6100監(jiān)護(hù)儀)，監(jiān)測(cè)參數(shù)設(shè)定為晝夜60 min測(cè)定一次。

1.5.3兩組患者VCAM-1的mRNA、HSP70水平測(cè)定 分別在治療前及治療12月后，于清晨空腹采集外周靜脈血2 mL置于EDTA抗凝管。采用PCR擴(kuò)增及半定量分析VCAM-1的mRNA在血液中的 表達(dá)水平，上游引物選用5′-TGC CCA TCT ATG TCC CTT GCT-3′。下游引物選用5′-CCC AGT GCT CCC TTT GCT TAT-3′。治療前后，清晨空腹采集患者血樣4 mL，離心(3 000 r/min，15 min)后，對(duì)患者血清進(jìn)行酶聯(lián)免疫(ELISA)方法進(jìn)行HSP70檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，操作流程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.5.4比較兩組患者治療前后腎功能之間的差異 分別對(duì)兩組患者治療前后的血樣進(jìn)行檢測(cè)，分別對(duì)比兩組患者血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿之間的差異。

1.5.5分析兩組患者不良反應(yīng)之間的差異 分別對(duì)兩組患者的可能出現(xiàn)的頭暈頭脹，腹瀉，下肢水腫之間的差異進(jìn)行對(duì)比。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者療效對(duì)比 經(jīng)過治療，觀察組患者的總有效率(86.49%)明顯高于對(duì)照組(67.57%)，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.482，P=0.006)。見表1。

2.2兩組患者SBP、DBP改善情況對(duì)比 治療前，兩組患者SBP、DBP之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過12月治療，兩組患者SBP、DBP均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者治療后SBP、DBP均明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者VCAM-1的mRNA、HSP70水平對(duì)比 治療前，兩組患者的VCAM-1的mRNA、HSP70水平之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過12月治療，兩組患者的VCAM-1的mRNA、HSP70水平均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者的VCAM-1的mRNA、HSP70水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者療效對(duì)比[n(%)]

注：-表示無數(shù)據(jù)

表2 兩組患者血壓改善情況對(duì)比

表3 兩組患者VCAM-1的mRNA、HSP70水平對(duì)比

表4 兩組患者治療前后腎功能對(duì)比

續(xù)表4 兩組患者治療前后腎功能對(duì)比

2.4兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前后血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者的血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿均有明顯下降，且觀察組患者的血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿水平明顯低于對(duì)照組。見表4。

2.5兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比 兩組患者出現(xiàn)頭暈頭脹，腹瀉、下肢水腫等之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比[n(%)]

3 討 論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前我國高血壓患者患病率為29.6%，人群高血壓知曉率為42.6%,治療率為34.1%，控制率為49.3%，接受降壓治療的患者中血壓達(dá)標(biāo)率為27.4%[6]。從目前的數(shù)據(jù)來看，人群高血壓的控制率不理想。多數(shù)患者拒絕規(guī)律服藥原因?yàn)榻祲盒Ч幻黠@，不良反應(yīng)較多，此類患者約占不規(guī)律服藥患者的20%，同時(shí)，高血壓患者中，血脂異常患者約占47%[7]，如果患者的血脂得不到及時(shí)的控制，很容易在已經(jīng)失去控制的血管內(nèi)壁形成血栓，血栓隨著人體的循環(huán)作用，容易造成患者的腦梗死以及肺栓塞，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。所以，及時(shí)進(jìn)行藥物聯(lián)合使用對(duì)于患者的依存性和生命質(zhì)量的提升具有積極的意義。

非洛地平是臨床應(yīng)用較多的降壓藥物，應(yīng)用較為廣泛[8]。非洛地平是一種對(duì)血管有極高選擇性的長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可直接擴(kuò)張血管平滑肌或通過阻滯鈣離子進(jìn)入小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)，從而使血管擴(kuò)張，血壓下降。此外，研究表明高血壓的發(fā)生會(huì)使動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[9]。而阿伐他汀鈣屬于3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，可以減少人體膽固醇合成，同時(shí)，降低低密度脂蛋白合成，進(jìn)而對(duì)患者的血清三酰甘油水平和血高密度脂蛋白水平進(jìn)行調(diào)整，降低粥樣動(dòng)脈硬化以及冠心病發(fā)生[10]。從本研究結(jié)果來看，聯(lián)合使用非洛地平和阿伐他汀患者血壓控制情況和整體療效明顯優(yōu)于對(duì)照組單獨(dú)用藥患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。吳芳等[11]在聯(lián)合使用非洛地平和阿伐他汀對(duì)單純性收縮壓升高患者的研究中證實(shí)兩種藥物的聯(lián)合使用，通過肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能的恢復(fù)，對(duì)患者的收縮壓和舒張壓的下降具有積極的意義。本研究結(jié)果與其報(bào)道相一致。

從分子水平研究分析，高血壓患者的細(xì)胞炎性反應(yīng)對(duì)血管壁的破壞是其最重要的病因，同時(shí)，人體處于情緒激動(dòng)時(shí)，其血管緊張素分泌異常，應(yīng)激蛋白分泌升高，VCAM-1以及HSP70是高血壓患者炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)最為敏感的指標(biāo)，所以在臨床治療中，及時(shí)對(duì)患者的VCAM-1和HSP70水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)患者的愈后具有積極的意義。經(jīng)過治療后，觀察組患者VCAM-1的mRNA、HSP70水平明顯下降，分析認(rèn)為，VCAM-1在健康人群中表達(dá)水平較低，而在高血壓患者中，其體循環(huán)過程中，白細(xì)胞所表達(dá)的VCAM-1水平明顯上升，患者內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬作用侵入患者血管內(nèi)皮，造成患者血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)加劇[12]，同時(shí)，隨著大量炎性反應(yīng)物質(zhì)在血液中的聚集，再次形成患者的VCAM-1水平上升，以此造成惡性循環(huán)。隨著惡性循環(huán)的加劇，患者的血管壁柔軟性消失，繼而代之的是其變硬，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)加劇，彈性消失，外周阻力相應(yīng)增加，血壓隨之上升，如果此類患者不進(jìn)行治療，極易造成血栓性腦梗死，影響患者的生命質(zhì)量[13]。在人體遭遇高溫或者緊張情緒時(shí)，患者血壓升高，機(jī)體HSP70水平明顯升高，同時(shí)，隨著高血壓患者疾病的持續(xù)發(fā)展，患者血管壁損傷，特異性胸肽抗原大量釋放，機(jī)體B細(xì)胞抗體形成增加，同時(shí)高血壓患者免疫功能紊亂，外界物質(zhì)無法及時(shí)清除，微生物源性感染也造成HSP70的升高。上述分析表明VCAM-1及HSP-70高水平表達(dá)與高血壓病情呈正相關(guān)性。根據(jù)本研究結(jié)果治療后觀察組血清VCAM-1、HSP-70表達(dá)水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)這一結(jié)果提示非洛地平緩釋片聯(lián)合阿托伐他汀鈣可能是通過降低患者血管緊張狀況，拮抗鈣離子通道，使患者的血管壁炎性反應(yīng)降低，降低血清VCAM-1表達(dá)，同時(shí)對(duì)患者血脂的有效控制，降低微生物源性HSP70升高。趙定學(xué)等[14]在高血壓患者的炎性因子水平的分析中指出，隨著高血壓病情的不斷進(jìn)展，VCAM-1水平明顯上升。唐小平等[15]在HSP-70單核苷酸多態(tài)性與高血壓的關(guān)系的研究中提出，HSP-70單核苷酸TT基因型和T等位基因?yàn)楦哐獕旱囊赘幸蛩?，進(jìn)一步證實(shí)HSP-70的表達(dá)水平與高血壓的發(fā)病密切相關(guān)，與本文研究結(jié)果相互印證。

通過對(duì)患者腎功能對(duì)比，觀察組患者血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿水平明顯低于對(duì)照組，分析認(rèn)為，隨著患者血壓的下降，患者血管緊張素以及兒茶酚胺類物質(zhì)的分泌降低，腎臟腎小管的毛細(xì)血管痙攣狀態(tài)得到有效改善，患者新陳代謝速度加快，對(duì)于患者的血肌酐、血尿酸、血尿素氮以及微量蛋白尿水平具有明顯的降低作用。

此外，根據(jù)本研究對(duì)安全性的分析結(jié)果，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率不存在顯著差異，這一結(jié)果說明阿托伐他汀鈣的聯(lián)用并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高。

4 結(jié) 論

綜上所述，非洛地平緩釋片聯(lián)合阿托伐他汀鈣能夠有效改善患者血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)，降低血脂水平，進(jìn)而使患者血清VCAM-1、HSP70表達(dá)水平明顯下降，具有較高的安全性，值得在臨床工作中進(jìn)行推廣。