文/魯本·馬斯卡列漢斯（Reuben Mascarenhas） 辛西婭·維拉（Cinzia Vela）馬克·戴爾（Mark Dale）

引言

消費者安全是歐洲化妝品立法的核心支柱[1]。為了實現(xiàn)這一目標，一個關(guān)鍵原則是對化妝品的安全性評估必須全面，從產(chǎn)品設計、工業(yè)生產(chǎn)到上市后的市場監(jiān)測，安全評估貫穿始終。

本文將簡要概述實踐中采取哪些必要的步驟，確保為消費者提供安全、高品質(zhì)的化妝品以及如何結(jié)合受認可的傳統(tǒng)評估方法與新興的評估原則和方法論，在此基礎上采納替代性測試方法，用現(xiàn)代化手段進行化妝品風險評估。

化妝品安全性評估的一般原則與實踐

在歐洲，化妝品安全評估的方法是通過幾十年的消費者洞察累積以及行業(yè)最佳實踐不斷發(fā)展建立起來的。通過歐盟監(jiān)管部門和工業(yè)界間的廣泛合作與協(xié)同，歐洲一直以來采取的是一套基于風險而非基于危險的評估方法。其已發(fā)布的指導意見體現(xiàn)了一種更全面的方法，要求對整個產(chǎn)品（包括包裝）進行安全評估，而不僅僅是配方。此外，還必須考慮到消費者在實際生活中對產(chǎn)品可能會有怎樣的接觸[2]。

風險評估法一般來說細分為四個部分[2,3]：

1）危害識別。目的是識別該物質(zhì)的內(nèi)在物理、化學和毒理特性，并確定其是否具有局部或系統(tǒng)損害人體健康的可能性。這是基于一系列測試結(jié)果的綜合評估，包括活體測試、活體組織體外測試、實驗室測試、計算機模擬測試，并結(jié)合臨床研究、病例報告和流行病學研究的科研結(jié)論一并作綜合評判。

2）劑量反應評估。細化評估接觸量與危害識別中所確定的不良反應之間的關(guān)系，并確定不至于引起不良反應的最高劑量。

3）接觸評估。根據(jù)一種物質(zhì)作為化妝品成分的聲明、功能和用途（這是歐洲的一項監(jiān)管要求）、化妝品中所含該物質(zhì)的量及其使用頻率來評估人體接觸該物質(zhì)是否會產(chǎn)生不良反應。單一產(chǎn)品接觸評估，指的是評估通過某種單一途徑（主要途徑包括口服、吸入和皮膚接觸）接觸到某一個產(chǎn)品類別中的同種化妝品成分后的情況。聚合接觸評估，指的是評估所有含該化妝品成分的各種類別的產(chǎn)品與人體接觸后的情況，覆蓋了所有相關(guān)的接觸途徑。必要情況下，特殊消費者人群（如孩童、孕期婦女等）會另做單獨的測試評估。

4）風險特征。指的是在數(shù)據(jù)允許的情況下確定安全邊際（MoS）。在某些情況下，需要根據(jù)該原料所能獲得證據(jù)的權(quán)重來確定風險特征。在使用歷史性動物數(shù)據(jù)時，通過應用不確定性因素來解釋物種間和物種內(nèi)的變異，人們普遍認為MoS ＞100 就可以認為是安全的。

在歐洲，化妝品安全評估的方法是通過幾十年的消費者洞察累積、以及行業(yè)最佳實踐不斷發(fā)展建立起來的。通過歐盟當局和工業(yè)界間的廣泛合作與協(xié)同，歐洲一直以來采取的是一套基于風險而非基于危險的評估辦法。

在化妝品成品的產(chǎn)品設計階段通常會定義配方。配方是所使用的幾種原料的組合。很多原料本身就是多種原料的混合物，這會導致該產(chǎn)品成分品種數(shù)的增加。

從成分上把控安全，是產(chǎn)品安全控制的一個基本概念。背后的道理是，化妝品有千種萬種，但無論哪種類別哪種產(chǎn)品，最基本的單位都是有限數(shù)量的原料物質(zhì)成分。

控制成分的安全性，要求對其安全和質(zhì)量采取統(tǒng)一的評估辦法。首先，需要構(gòu)建關(guān)于相關(guān)成分的信息集。原料通常都是多種成分的混合物。因此，原料供應商須提供一系列關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包括成分組成、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、微生物質(zhì)量、穩(wěn)定性和毒理信息。雜質(zhì)、防腐劑、殘留物和微量化學物這些信息可能會因供應商而異。從監(jiān)管合規(guī)的角度而言，掌握這些信息也很重要。

通過公開的科學文獻、商業(yè)或公共科學數(shù)據(jù)庫、權(quán)威機構(gòu)或?qū)＜倚〗M的現(xiàn)有意見、安全評估報告進行相關(guān)的文獻檢索，可以找到有關(guān)原料中化學物質(zhì)的一般毒理學和安全信息，并可公開獲取。

化妝品中含有香精的情況增加了難度和復雜性。這就要求與香精廠密切合作，以解決化妝品中香精混合物的安全性問題。香精廠會提供國際香料協(xié)會（International Fragrance Association，IFRA）頒發(fā)的認證證書，根據(jù)國際香精協(xié)會的標準和其他一些公司自己的內(nèi)部安全標準[4]，界定在某種特定類型的產(chǎn)品中可使用該種香精的最大劑量。為了滿足零售商的特定要求，對化妝品中所使用的香精成分進行充分披露越來越依賴于多方合作。同時，按照歐盟化妝品法規(guī)規(guī)定，對所可能依賴于的過敏原也須進行標注。

就某一種化學成分確定的最終數(shù)據(jù)集，須對所有毒性終點進行系統(tǒng)和局部的評估，以確定其作為安全性評估數(shù)據(jù)的理由是否足夠。特別要提到的是，考慮到數(shù)據(jù)的海量性，以及處理這許多復雜的終點所須具備的知識面和專業(yè)度，只有具備相關(guān)資質(zhì)的人員才能承擔這一評估工作，這一點很重要。

從成分層面上把控安全，是產(chǎn)品安全控制的一個基本概念。背后的道理是，化妝品有千種萬種，但無論哪種類別哪種產(chǎn)品，最基本的單位都是有限數(shù)量的原料物質(zhì)成分。

化妝品安全性評估的替代測試方法

從歷史上看，化妝品風險評估主要依賴于針對活體動物測試產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。然而近年來，從其他非動物測試途徑收集的資料越來越多地被用于風險評估，以填補數(shù)據(jù)空白、或用以證明新材料可以安全使用。

這些替代性測試方法的使用越來越普遍，主要原因是歐洲禁止對化妝品及其成分進行動物試驗。根據(jù)歐盟委員會（EC）第1223/2009 號規(guī)例，從2009年3月起，不得為檢驗化妝品成分的局部毒性做活體測試，也不得為檢驗重復劑量毒性（包括致敏）的毒代動力學和生殖毒性做活體測試[1,2]。自2004年以來，針對化妝品成品的活體檢測也已被禁止。出于這些考慮，化妝品行業(yè)有必要采納不同于傳統(tǒng)范式的安全評估方法。

此外，有關(guān)動物試驗的全球監(jiān)管格局在不斷變化，這就對化妝品安全評估的方法體系提出了與時俱進的要求。傳統(tǒng)意義上的風險評估體系通常依賴于動物實驗數(shù)據(jù)來解決數(shù)據(jù)缺口，或評估全新的成分。比較現(xiàn)代化的做法是，將替代性測試法與傳統(tǒng)的風險評估體系相結(jié)合。

值得關(guān)注的是風險評估體系中數(shù)據(jù)集內(nèi)容正日益豐富?，F(xiàn)在的數(shù)據(jù)集，包含越來越多來自非動物試驗和其他替代測試方法所獲得的信息，如活體組織的體外測試、計算機模擬測試，通過公認的方法對相似物質(zhì)進行結(jié)構(gòu)性解讀，或使用毒理學關(guān)注閾值（threshold of toxicological，TTC）、有害結(jié)局路徑（adverse outcome pathways，AOPs），還有一些其他方法，所測獲的數(shù)據(jù)都被納入數(shù)據(jù)集中，以證明沒有必要做進一步的活體試驗。

經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（Organization for Economic Co - operation and Development，OECD）認證、用以替代活體試驗或活體組織體外試驗的方法現(xiàn)已可以用來評估關(guān)鍵的局部毒性終點，如該成分對眼睛和皮膚的刺激度。其他未由經(jīng)合組織認證的方法則用于成品評估，作為權(quán)重證據(jù)評估的輔助。

出于各種原因，計算機模擬試驗在風險評估諸多環(huán)節(jié)中均可使用。這是一個涉及面很廣的領(lǐng)域，對象可能相當復雜，它可以包含大量的計算模型，包括決策樹、對化學物質(zhì)的交叉參照和分組，以及化學結(jié)構(gòu)和生物活性之間側(cè)重于定量的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系。

交叉參照（read-across）是一種主要的數(shù)據(jù)填補方法，它基于“化學相似性”原理，用以預測未經(jīng)測試、或特征不明顯的化學物質(zhì)的毒性?；瘜W相似性主要是通過結(jié)構(gòu)相似性來建立的，因為化學結(jié)構(gòu)決定了化學性質(zhì)，從而進一步?jīng)Q定了可能產(chǎn)生的活性反應。OECD 認證了一系列實驗室檢測的方法，用以評估某些成分的致敏潛質(zhì)。這對于實驗室試驗如何替代活體試驗的現(xiàn)狀和進展提供了一個很好的參考。在分子層面上對生物毒性路徑的詳細了解，使得實驗室試驗方法得以進一步發(fā)展，并可用于評估某種化學物質(zhì)在使用不同劑量時會引起毒性反應的可能性。另外，對于其他測試方法，或所謂的AOPs 探索，也是引起人們高度興趣的一個焦點領(lǐng)域。目前可用的致敏評估方法表明，有避免動物試驗的可能性，且可能性會不斷加大。

化妝品安全性評估的現(xiàn)代化手段

對于具有已知毒理學特征的化合物，可確定其“安全接觸程度”的觀點已得到充分證實。然而，由于分析化學方法的不斷改進，低含量中能檢測到越來越多的化學物質(zhì)。其中許多化合物的含量如此之低，以至于它們的毒理學特征要么尚未得到表征，要么由于缺乏足夠、特定的化學數(shù)據(jù)而不太可能得到表征。為了評估人類與這些低含量化學物質(zhì)接觸后的反應，需要制定方法來估計它們對人類健康可能造成的潛在影響，并作出基于風險的決策。所采用的方法之一是使用毒理學關(guān)注閾值（TTC）。此概念規(guī)定了閾值，低于閾值意味著不會對人類健康有顯著風險。這種評估方法證明了，根據(jù)人們對許多化學物、包括那些毒性未知的化學物的化學結(jié)構(gòu)的掌握，人體與之進行低量接觸的風險可以忽略不計[5]。

對于具有已知毒理學特征的化合物，可確定其“安全接觸程度”的觀點已得到充分證實。然而，由于分析化學方法的不斷改進，低含量中能檢測到越來越多的化學物質(zhì)。

消費者接觸評估界定了人體接觸到該種成分的劑量多少。它通過了解不同人群如何使用該產(chǎn)品、以及已知該化妝品中含有多少劑量的該種成分來進行評估。這一評估將審視消費者對化妝品中某一成分的接觸是否只是對該特定成分的唯一顯著接觸，還是可能需要對人體在除使用該化妝品之外的情況下接觸該種成分一并進行綜合考量。例如，該成分也可能大量存在于食品、藥品、家用產(chǎn)品和環(huán)境中。

人類志愿者的使用測試，通常采用聚焦成分的評估方法。這一評估方法可以為局部耐受性以及產(chǎn)品使用行為提供額外數(shù)據(jù)。雖然法律并不要求進行此類檢測，但這些檢測可以提供額外的安全標簽或使用指導[6]。

一旦產(chǎn)品設計完成，產(chǎn)品的工業(yè)化制造須符合設計宗旨，整個質(zhì)量管控過程即成重中之重。這需要良好的流程設計和執(zhí)行，因為一些至關(guān)重要的因素會影響整個供應鏈的風險管理。

對潛在供應商進行評估甄選，與現(xiàn)有的供應商緊密合作，這些都非常重要，以確保原材料或成品符合質(zhì)量要求。

確認生產(chǎn)過程嚴格按照雙方事先商定的條件和規(guī)格進行，通過在生產(chǎn)現(xiàn)場進行驗證檢查的方式對原材料、散裝配方品和成品進行調(diào)查檢測，從而盡早發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中的問題。針對產(chǎn)品的評估和測試更多是確保產(chǎn)品符合相關(guān)國際標準，使出廠成品的穩(wěn)定性和質(zhì)量均有保證。

如有必要進行詳細調(diào)查，變更控制（change control）是確?？勺匪菪缘闹匾^程。在產(chǎn)品的整個生命周期中，由于各種原因，可能需要對產(chǎn)品的特定設計進行微調(diào)甚至較大的更改。這可能是更換供應商，或供應商對成分規(guī)格的要求有變。重要的是，這些變化一旦發(fā)生，須及時報備并進行審批，以確保產(chǎn)品安全。

在整個工業(yè)化制造的過程中，生產(chǎn)環(huán)境中的微生物質(zhì)量是化妝品產(chǎn)品設計和質(zhì)量監(jiān)管中的一個重要方面。產(chǎn)品生產(chǎn)應遵循良好的生產(chǎn)規(guī)范，并應建立一個完整的微生物質(zhì)量管理流程，以確保成品無微生物污染。考慮到防腐劑的安全性、法規(guī)要求、與其他成分的兼容性以及對包裝的潛在影響，防腐劑體系的設計應能有效對抗多種微生物。

倉儲、運輸?shù)臈l件和流程，是確保產(chǎn)品從工廠到運輸和倉儲、再到市場、最終抵達消費者這整個后期過程中質(zhì)量不受影響的關(guān)鍵。

市場監(jiān)測是最后一個步驟，確保給消費者提供高質(zhì)量且安全有保障的產(chǎn)品。產(chǎn)品上市后的市場監(jiān)測，或稱之為“化妝品不良反應系統(tǒng)性監(jiān)測”，不僅是對產(chǎn)品設計和開發(fā)階段所進行安全評估的驗證，還能為產(chǎn)品及其安全性的持續(xù)改進提供有價值的見解。

市場監(jiān)測是最后一個步驟，確保給消費者提供高質(zhì)量且安全有保障的產(chǎn)品。

“化妝品不良反應系統(tǒng)性監(jiān)測”是對被舉報的產(chǎn)品不良影響的正式管理。在歐洲，這是一個法律要求，但在現(xiàn)實中，更多是依靠監(jiān)管當局或部門與化妝品行業(yè)之間的聯(lián)動，及時有效地對市場上出現(xiàn)的問題作出反應。例如，監(jiān)測到的產(chǎn)品誤用，產(chǎn)品生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的質(zhì)量問題，如包裝缺陷、微生物污染。

良好的“化妝品不良反應系統(tǒng)性監(jiān)測”體系有助于有序、一致地對與安全性有關(guān)的投訴進行及時管理。消費者應能透過不同途徑，如手寫或打字的信件、面對面的聯(lián)絡、電話或網(wǎng)絡通訊，包括社交媒體，以最便捷的方式提出投訴。對于每宗投訴均應進一步評估，并將其在IT 系統(tǒng)上進行分類記錄存檔。

該過程旨在獲得被舉報的可能與產(chǎn)品有關(guān)的普通不良反應及嚴重不良反應。具備相關(guān)資質(zhì)的安全和/或醫(yī)學專家隨后會對因果關(guān)系進行評估，并決定是否采取行動或進行調(diào)查。如調(diào)查結(jié)果確認對消費者而言市場上的某種產(chǎn)品存在安全隱患，那首要任務就是控制風險，而且出于預防的考慮限制該產(chǎn)品的進一步流通擴散（例如阻止該產(chǎn)品在商店銷售）。如有必要，可進一步考慮采取其他措施，如產(chǎn)品召回。在歐洲，任何產(chǎn)品召回都會及時通知監(jiān)管當局，并被歐盟危險非食品快速警報系統(tǒng)（EU Rapid Alert System for dangerous nonfood products）獲悉[7]。

該過程允許對趨勢進行持續(xù)監(jiān)測，并以預期的投訴閾值為基準進行比較。一般會定一個“警戒線”，用于確定產(chǎn)品是否需要進一步調(diào)查。當然，出現(xiàn)超過投訴閾值“警戒線”的情況并不一定百分百是嚴重的產(chǎn)品質(zhì)量問題。（因突然增大的市場流通量）例如特定產(chǎn)品推廣、新品發(fā)布或免費樣品分發(fā)，（突然增多的投訴量）更多屬于混淆因素在起作用。

一套成功、有效的“化妝品不良反應系統(tǒng)性監(jiān)測”計劃，有賴于行業(yè)、當局、衛(wèi)生保健服務和衛(wèi)生保健專家之間的持續(xù)合作。幾方協(xié)同努力，分享專業(yè)知識和見解，界定最佳做法，以確保消費者的產(chǎn)品安全。持續(xù)的教育和培訓必不可少。與利益相關(guān)方保持對話也有助于通過獲取和記錄各種案例、吸取經(jīng)驗教訓來不斷改進和完善整個監(jiān)管體系?？紤]到文化差異和用戶使用習慣差異，以及分銷渠道和基礎設施條件不同，“化妝品不良反應系統(tǒng)性監(jiān)測”計劃應針對該國的特定情況進行定制，以確保適合國情。

關(guān)鍵信息和結(jié)語

歐洲規(guī)例（歐盟）第1223/2009 號規(guī)定的動物測試禁令，為探索采用更現(xiàn)代化的途徑（包括采用非動物試驗的方法）進行化妝品安全評估提供了一個契機。替代性測試會繼續(xù)發(fā)展，未來也將被更廣泛地使用。

就化妝品的安全評估而言，歐洲目前采用的是一種端到端、全景式整體化、以風險為基礎的評估體系。該套方法和理論體系涉及對化妝品成分的毒理學性質(zhì)評定，對消費者與該成分接觸量的評估，還包括對供應商、原材料和成品生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控，以確保產(chǎn)品的安全和質(zhì)量。

持續(xù)實時的市場監(jiān)測，是確保產(chǎn)品安全整個閉環(huán)過程中的必要環(huán)節(jié)。從中獲取的經(jīng)驗教訓應及時反饋到產(chǎn)品設計環(huán)節(jié)中，促使產(chǎn)品及其安全不斷改進。