滕旭升 傅亞明 盛孝燕

腦卒中是一類發(fā)病迅速的血液循環(huán)障礙疾病，其中急性缺血性腦卒中占60%～80%[1]。該病未及時救治可導致患者偏癱、殘疾甚至死亡，其3個月病死率和致殘率分別高達9%～9.6%和34.5%～37.1%[2-3]。早發(fā)現(xiàn)和早治療，有效評估患者預后并及時調整治療方案可提高患者預后結局。大量研究顯示患者血漿纖維蛋白原（Fib）、血清白蛋白（Alb）和前白蛋白（pAlb）水平與疾病進展和救治后不良結局顯著相關[4-5]，但同一類型患者預后結局存在明顯的差異[6-7]。目前尚未見Alb與Fib比值（AFR）和Fib與pAlb比值（FPR）與此病預后關系的研究報道。為此，筆者分析急性缺血性腦卒中患者入院前AFR和FPR與臨床特征以及預后結局的關系，探討其作為判斷急性缺血性腦卒中患者預后指標的預測價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年4月至2015年4月在本院急診科救治的急性缺血性腦卒中首診患者共180例?；颊吣挲g＞18歲，有一定意識，能溝通交流，發(fā)病24h內就診，經病史詢問、神經系統(tǒng)體格檢查、頭顱CT和MRI聯(lián)合檢查確診，符合《中國急診缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準[4]，均接受常規(guī)保守治療。排除近期進行手術治療、創(chuàng)傷、急慢性感染、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、蛛網膜下腔出血、腦血管畸形、未明確卒中診斷，合并腫瘤、肝臟疾病、自身免疫疾病、腎功能不全、腎衰竭和帕金森病，以及在發(fā)病近期使用皮質類固醇或非甾體抗炎藥和他汀類藥物治療，或無完整病歷記錄和救治3d或更短時間內出院的患者。

1.2 方法 所有患者均進行病史采集（高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒和高脂血癥）和體格檢查。治療前抽取靜脈血10ml（EDTA抗凝和非抗凝各5ml），3 000r/min離心10min，分離血清，并在1h內檢測。采用希森美康全自動血凝分析儀檢測血漿Fib水平，采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀檢測血清空腹血糖（Glu）、TG、TC、HDL-C 和 LDL-C、Alb、pAlb等指標水平。

1.3 預后評估 通過電話、通信或直接家訪方式對納入患者進行為期3年的隨訪工作，每年隨訪1次，隨訪終點為2018年4月。隨訪內容包括：是否存活、是否致殘、致殘水平、生活是否自理、是否使用藥物、血壓是否控制和腦卒中是否再發(fā)等情況。觀察終點事件為死亡和復發(fā)缺血性或出血性腦卒中。腦卒中復發(fā)被定義為患者經院內治療神經功能穩(wěn)定或改善出院后再次出現(xiàn)不因為腦水腫、大面積占位、腦組織移位或梗阻后出血等情況所致的新發(fā)神經系統(tǒng)損害體征，上述新發(fā)體征并符合缺血性腦卒中或腦出血診斷標準[4]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0和R3.5.1統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析；偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和25%/75%分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whiteny U秩和檢驗；計數(shù)資料的組間比較采用四格表χ2檢驗；采用X-tile軟件確定AFR和FPR預測納入患者總生存期的最佳截斷值。采用Kaplain-Meier曲線（log-rank檢驗）、單因素和多因素Cox回歸分析探討納入指標與患者預后的關系。采用ROC曲線比較分析指標間的預測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入患者基本特征分析 本研究納入180例急性缺血性腦卒中患者，男100例，女80例，平均年齡（62.92±7.53）歲。其中吸煙78例，喝酒73例，患有高血壓83例，糖尿病145例。血Glu、TG、TC、HDL-C和LDL-C等指標平均值分別為 （7.46±2.75）、（2.25±0.55）、（6.26±0.55）、（1.54±0.45）和（3.61±0.47）mmol/L?；颊咧委熐癋ib、Alb和 pAlb的平均值分別為（3.92±0.24）g/L、（38.64±0.48）g/L 和（169.57±1.80）mg/L，AFR 為 10.77±3.66，F(xiàn)PR 中位值為 21.16（17.52～29.86）。經過 3年隨訪，有39例患者出現(xiàn)腦卒中再發(fā)，最終死亡30例。

2.2 預后結局與臨床參數(shù)關系分析 141例未復發(fā)患者、39例復發(fā)患者和30例死亡患者的臨床參數(shù)和實驗室指標的比較分析結果見表1。

表1 180例急性缺血性腦卒中未復發(fā)、復發(fā)和死亡患者的臨床參數(shù)和實驗室檢查結果比較

由表1可知，3組患者性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病等指標分布、Glu、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Fib、Alb、pAlb、FPR和AFR等指標比較差異均無統(tǒng)計學意義，但死亡患者FPR最高，且高于復發(fā)和未復發(fā)患者，同時復發(fā)患者FPR水平也明顯高于未復發(fā)患者。

2.3 AFR和FPR與腦卒中患者生存預后的Kaplian-Meier曲線分析 根據(jù)X-tile軟件分析結果，AFR和FPR用于預測患者總生存期的最佳截斷值分別為10.23和21.16。根據(jù)上述截斷值，分別將所有納入患者分類為高AFR或FPR組和低AFR或FPR組。上述兩指標與納入患者無復發(fā)生存期和總生存期的Kaplian-Meier曲線分析結果見圖1。

由圖1可知，高FPR患者的無復發(fā)生存期和總生存期都顯著差于低FPR患者組（均P＜0.01），而高AFR患者的無復發(fā)生存期和總生存期均顯著優(yōu)于低AFR組患者（均P＜0.01）。

2.4 AFR和FRP用于預測急性缺血性腦卒中患者生存預后的效能分析 ROC曲線分析見圖2，結果發(fā)現(xiàn)FPR用于預測患者無復發(fā)生存期和總生存期的AUC分別為0.76和0.89，其中FPR和前蛋白預測無復發(fā)生存期和總生存期的AUC均高于AFR、Alb和Fib，但FPR用于預測無復發(fā)生存期和總生存期的AUC均顯著高于pAlb（均P＜0.05）。

2.5 AFR和FPR與急性缺血性腦卒中患者生存預后的Cox回歸分析 采用單因素和多因素Cox回歸對臨床參數(shù)和上述實驗室檢查指標與患者無復發(fā)生存期和總生存期進行分析（表3）。單因素和多因素Cox回歸分析結果顯示性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、Glu、TG、TC、HDL-C、LDL-C 等參數(shù)與患者無復發(fā)生存期和總生存期均無關，Alb、Fib、pAlb、AFR 和 FPR 在單因素分析中與患者無復發(fā)生存期和總生存期均有關，但經過多因素校正后只有Fib、pAlb、AFR和FPR與患者無復發(fā)生存期和總生存期有關。

圖2 AFR和FPR用于預測急性缺血性腦卒中患者生存預后的ROC曲線分析（a：無復發(fā)生存期；b：總生存期）

3 討論

本研究180例急性缺血性腦卒中患者經3年隨訪后，39例患者出現(xiàn)復發(fā)，30例患者因腦卒中死亡，其中復發(fā)和死亡患者治療前FPR顯著升高，Kaplain-Meier曲線分析顯示治療前高FPR和低AFR與患者無復發(fā)生存期和總生存期差異有統(tǒng)計學意義，而ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)FPR用于此類患者生存預后預測效能顯著高于其他指標，Cox回歸分析結果提示FPR是急性缺血性腦卒中患者復發(fā)和死亡的獨立預后因子。

目前認為缺血性腦卒中主要是由血管壁本身動脈粥樣硬化和腦血栓的形成導致腦動脈狹窄或閉塞誘發(fā)腦組織缺血導致的腦組織死亡的過程，其中慢性炎癥是誘發(fā)血管動脈粥樣硬化的重要原因之一[8]。有研究表明炎癥反應參與動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的全過程，與心腦血管疾病發(fā)生密切相關[9]。患者機體持續(xù)慢性炎癥可誘導外周血Fib、IL-6和C反應蛋白升高，而急慢性炎癥又可誘導Alb和pAlb水平的表達降低，因此Fib、Alb和pAlb都屬于反應機體慢性炎癥水平的重要指標。本研究中發(fā)現(xiàn)，治療前FPR在急性缺血性腦卒中未復發(fā)死亡、復發(fā)和死亡患者中相繼顯著升高，提示此類患者體內不同程度急慢性炎癥促進此病的重要因素，而嚴重炎癥水平易導致患者復發(fā)和死亡，此結果與Zhou等[10]報道一致。生存預后分析結果顯示高FPR患者的無復發(fā)生存期和總生存期顯著短于低FPR水平患者，而且此指標經多因素校正后與患者復發(fā)和死亡還是顯著相關，進一步分析顯示此指標對急性缺血性腦卒中患者無復生存期和總生存期的AUC分別為0.76和0.89，效能顯著高于其他指標。上述結果說明FPR是一個明顯優(yōu)于AFR、Alb、pAlb和Fib等指標，可以反應急性缺血性腦卒中患者疾病進展、預測患者無復發(fā)生存期和總生存期的獨立預后指標。

表2 AFR和FPR與急性缺血性腦卒中患者生存預后的Cox回歸分析

血清Alb和pAlb不僅是慢性炎癥指標，同時也是評價患者營養(yǎng)狀態(tài)的主要指標[11]。在本研究中，上述兩個指標均低于正常值，提示此類患者發(fā)病時都存在營養(yǎng)不良，同時營養(yǎng)不良與此病發(fā)生顯著相關。此研究結果與Davis等[12]報道一致。進一步研究發(fā)現(xiàn)pAlb用于預測此類患者的無復發(fā)生存期和總生存期的效能僅次于FPR，但顯著高于AFR、Alb和Fib等指標，提示pAlb與患者的出院預后結局顯著相關，說明營養(yǎng)不良是導致患者預后結局的重要因素。陳向燕等[13]前瞻性研究結果提示營養(yǎng)不良與卒中后1個月的不良結局和病死率顯著相關，是影響患者術后3個月預后的獨立危險因素。此結果與本研究結果完全一致。營養(yǎng)不良不僅與急性缺血性腦卒中發(fā)病顯著性相關，同時腦卒中后患者因咽喉肌麻痹造成吞咽障礙發(fā)生率為37%～39%[14]，因不能正常進食加重患者的營養(yǎng)不良水平，可進一步導致患者的不良預后水平。

在本研究中，筆者首次探討FPR和AFR與急性缺血性腦卒中患者發(fā)生和出院預后結局關系以及判斷患者不良預后的診斷價值。然而，本研究也存在一些缺陷。首選屬于小樣本、單中心的回顧性實驗設計，在納入樣本中存在偏移，為此本研究有待多中心、大樣本的前瞻性實驗設計研究進一步驗證；其次，本研究未對納入患者出院進行改良RANKIN量表評分評估，出院后僅隨訪3年，為此上述兩指標與患者致殘結局尚不清楚。

總之，本研究結果提示FPR與急性缺血性腦卒中患者發(fā)病和患者出院預后結局顯著相關，F(xiàn)PR是反應此類患者生存預后的獨立預后標志物。