許亞運(yùn) 楊任民 方明娟 胡文彬 韓永升 胡紀(jì)源

肝豆?fàn)詈俗冃裕╳ilson disease，WD）是ATP7B基因突變導(dǎo)致體內(nèi)銅代謝障礙的一種疾病，主要以肝臟和腦損害為主要臨床表現(xiàn)，其中以肝損害為首發(fā)癥狀或主要表現(xiàn)的患者最多見，筆者曾對(duì)1 200例WD患者的超聲圖像進(jìn)行研究[1]，發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為肝損害者達(dá)100%，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性肝硬化者達(dá)12%，部分患者在堅(jiān)持規(guī)范的中西醫(yī)結(jié)合治療后，超聲圖像得到較大的改善，然而部分患者對(duì)治療的依從性很差，往往很輕的肝損傷最終發(fā)展成為肝硬化，而WD肝硬化失代償期因?yàn)槎喾N嚴(yán)重的并發(fā)癥通常預(yù)后較差、病死率較高。本研究收集WD肝硬化失代償期患者的臨床資料，進(jìn)行多因素分析，探討影響預(yù)后的相關(guān)因素，為臨床評(píng)估病情及治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2012年10月至2015年12月安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院住院的WD肝硬化失代償期患者67例，其中男36例，女31例；年齡9～61（27.99±11.19）歲；所有患者隨訪至2018年10月1日，根據(jù)預(yù)后情況將患者分為存活組（51例，76.12%）和死亡組（16例，23.88%），平均隨訪46.5個(gè)月，最長(zhǎng)生存72.0個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查確診的WD肝硬化失代償期患者，WD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)遺傳病學(xué)組和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組發(fā)布的《WD的診斷與治療指南》[2]，肝硬化失代償期的診斷參考《病毒性肝炎防治方案》[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）以急性暴發(fā)性肝炎起病的腹型WD患者；（2）合并自身免疫性肝病；（3）合并有病毒性肝炎、HIV的感染和（或）藥物性肝病。

1.2 方法 收集患者的臨床資料，包括一般資料、入院后首次檢查的各種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、并發(fā)癥等，比較兩組性別、年齡、BMI、TBiL、白蛋白（ALB）、膽堿酯酶（CHE）、PT、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）、血清鈉、血氨、肝纖維化指標(biāo)（HA）、銅藍(lán)蛋白（CP）及并發(fā)癥包括中等量以上腹水（經(jīng)腹水彩超定量分析500ml以上）、肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）、腹膜炎、上消化道出血有無(wú)差異，通過(guò)臨床資料計(jì)算Child-Turcotte-Pugh（CTP）分值及終末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）分值，MELD 分值 ＝ 3.8×ln（TBilμmol/L×0.058）+11.2×ln（INR）+9.6×ln（肌酐 μmol/L×0.011）+6.4×（病因?qū)W:膽汁淤積型或酒精性肝硬化為0，其他原因?yàn)?），其中CTP分值5～6分為A級(jí)，7～9分為B級(jí)，≥10分為C級(jí)，將MELD分值分為＜5分和≥5分兩組，評(píng)價(jià)兩種評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)于WD肝硬化失代償期3年內(nèi)的預(yù)測(cè)效果；將有可能影響生存率的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，計(jì)算出影響WD肝硬化失代償期患者預(yù)后的相對(duì)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件統(tǒng)計(jì)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)參數(shù)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 至隨訪結(jié)束時(shí)，67例WD肝硬化失代償期患者存活51例（76.1%），死亡16例（23.9%）；存活組中男27例，女24例，平均年齡（26.71±11.43）歲；死亡組中男 9例，女7例，平均年齡（32.06±9.62）歲，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P ＞0.05）；存活組 BMI為（21.90±2.71）kg/m2，死亡組 BMI為（24.25±2.91）kg/m2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者生化指標(biāo)比較 存活組ALB、CHE、血清鈉均較死亡組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；TBil、PT、INR、血氨、HA、CP 較死亡組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者生化資料結(jié)果比較

2.3 兩組患者并發(fā)癥、CTP分值、MELD分值比較 中等量以上腹水與肝性腦病兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；腹膜炎和上消化道出血兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；兩組間CTP分值、MELD分值結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），見表2。

2.4 CTP分級(jí)及MELD分值對(duì)于WD肝硬化失代償期患者預(yù)測(cè)價(jià)值 比較CTP系統(tǒng)A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)的患者3年內(nèi)病死率分別為0.00%、7.14%、48.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝17.086，P＜0.01）；MELD 評(píng)分＜5 分和＞5分的患者3年內(nèi)病死率分別為12.50%、47.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.872，P＜0.01）。

2.5 WD肝硬化失代償期預(yù)后影響因素 將有可能會(huì)影響生存率的因素（TBil、ALB、CHE、PT、INR、血清鈉、血氨、HA、CP、中等量以上腹水、肝性腦病、MELD分值、CTP 分值）納入 Cox模型，結(jié)果提示 TBil、CHE、肝性腦病為影響WD肝硬化失代償期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表2 兩組患者并發(fā)癥、CTP分值、MELD分值效果比較

表3 影響WD肝硬化失代償期預(yù)后Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

3 討論

WD是ATP7B基因表達(dá)異常導(dǎo)致體內(nèi)銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳病，銅離子在全身各器官均可有不同程度的沉積，尤其以肝臟為最早受累的靶器官。本研究發(fā)現(xiàn)TBil、CHE、肝性腦病可能是影響WD肝硬化失代償期患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此積極的糾正上述指標(biāo)可以極大的緩解患者的病情，改善患者的預(yù)后，此外CTP系統(tǒng)及MELD模型均能較好預(yù)測(cè)WD肝硬化失代償期患者的預(yù)后。

WD肝硬化失代償期患者的性別、年齡在兩組間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此對(duì)于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后并無(wú)價(jià)值，但死亡組BMI更高，WD患者攝食增多的同時(shí)銅也攝入增多，肥胖是脂肪肝形成機(jī)制之一，脂肪肝可以繼發(fā)肝硬化，且死亡組有著更嚴(yán)重的鈉水潴留，這些因素可能與死亡組BMI較高有關(guān)，因此適度的控制體重對(duì)于WD肝硬化失代償期患者來(lái)說(shuō)或許利大于弊。

肝功能指標(biāo)中TBil和CHE是WD肝硬化失代償期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素，膽紅素水平越高提示肝細(xì)胞損壞程度越重，其病死率越高，CTP系統(tǒng)及MELD模型均將TBil納入評(píng)價(jià)系統(tǒng)，提示該指標(biāo)具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，黃麗等[4]認(rèn)為WD肝型患者CTP分值≥7的患者預(yù)后較差，黃疸是判斷預(yù)后最有價(jià)值的指標(biāo)之一，與本研究結(jié)果一致。本研究中患者CHE水平異常率達(dá)92.5%（62/67），血清CHE是肝臟合成的非特異性水解酶，肝臟是其唯一合成場(chǎng)所，CHE代表肝臟的合成和儲(chǔ)備能力，其活性與肝細(xì)胞損傷程度相關(guān)，肝臟損傷越嚴(yán)重，CHE水平越低，若CHE持續(xù)性降低，則提示預(yù)后不良[5]；筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)WD肝硬化患者隨著臨床癥狀的改善，CHE水平也能較好的恢復(fù)；郭飛波[6]研究發(fā)現(xiàn)CHE與肝纖維化指標(biāo)、血氨水平、CTP分級(jí)均有良好的相關(guān)性，因此檢測(cè)CHE水平可作為肝損傷程度判定的一項(xiàng)敏感指標(biāo)，并有助于肝病進(jìn)展情況的判斷及評(píng)估療效和預(yù)后。ALB由肝臟合成，能直接反應(yīng)肝臟的損傷情況，ALB的降低與腹水、誘發(fā)HE與肝腎綜合征等密切相關(guān)，直接關(guān)系到患者的預(yù)后[7]，但在肝功能指標(biāo)中ALB的預(yù)測(cè)價(jià)值不如TBiL及CHE。

低鈉血癥與失代償期肝硬化患者預(yù)后有關(guān)，血清鈉水平越低，肝和腎損害程度越重，預(yù)后越差。血清Na每降低1mmol/L，HE的發(fā)生的危險(xiǎn)率增加8%，此外與血清鈉變化相比，當(dāng)前血清鈉水平對(duì)HE的影響更大[8]。鄭曉麗等[9]將血清鈉水平納入MELD模型，結(jié)果顯示能夠更好的評(píng)估失代償期肝硬化患者的預(yù)后。因此血清鈉水平可以作為患者病情和預(yù)后的判斷指標(biāo)之一。血氨是影響HE發(fā)生發(fā)展的最重要的因素之一[10]，而HE是影響WD肝硬化失代償期患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此血氨水平與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后也有較好的相關(guān)性。肝纖維化指標(biāo)是評(píng)估肝硬化進(jìn)展的一項(xiàng)敏感指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)肝纖指標(biāo)中HA水平兩組間存在顯著差異，但肝纖指標(biāo)并不是判斷肝硬化患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，因此筆者認(rèn)為肝纖維化指標(biāo)與肝功能嚴(yán)重程度有相關(guān)性，但不適合評(píng)估肝硬化預(yù)后，這與Qi等[11]研究一致。本研究發(fā)現(xiàn)驅(qū)銅前死亡組CP水平較存活組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CP是一種急性時(shí)相蛋白，且與肝臟損害的程度有關(guān)，CP在肝臟分解后主要通過(guò)膽汁排泄，失代償期肝硬化患者膽汁淤積更加嚴(yán)重，這可能是CP升高的原因之一。

HE是WD肝硬化并發(fā)癥中最嚴(yán)重的一種類型，它是一系列從亞臨床改變到昏迷的神經(jīng)精神異常綜合征，是慢性肝病患者再次入院、ICU治療和死亡的主要原因[12]。劉華等[13]認(rèn)為感染是HE的顯著誘發(fā)因素，周秀琳等[14]研究發(fā)現(xiàn)感染是影響HE患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此積極預(yù)防及控制感染對(duì)于預(yù)后相當(dāng)重要。在本研究中，Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型中HE的RR值達(dá)9.994，表明HE比TBil、CHE能夠更好的預(yù)測(cè)WD肝硬化失代償期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，這也說(shuō)明WD肝硬化失代償期同時(shí)合并HE的患者往往預(yù)后很差。輕微肝性腦病由于神經(jīng)心理學(xué)/神經(jīng)生理學(xué)異常，而認(rèn)知功能正常，臨床往往忽視，因?yàn)槔塾?jì)發(fā)病率高、整體生活質(zhì)量下降、工作效率低、容易進(jìn)展為顯性肝性腦病等原因，若不積極預(yù)防及治療，預(yù)后較差[15]。最近一項(xiàng)長(zhǎng)期（≥6個(gè)月）研究顯示利福昔明可以調(diào)節(jié)肝腸循環(huán)減少內(nèi)毒素血癥，將致病菌轉(zhuǎn)化為有益的微生物，標(biāo)準(zhǔn)的乳糖治療中加入利福昔明可以明顯減少HE的復(fù)發(fā)[16]。

1973年 Pugh 等[17]將血清 TBil、ALB、PT、腹水、HE共5項(xiàng)指標(biāo)納入CTP評(píng)分系統(tǒng)，臨床中被廣泛應(yīng)用，21世紀(jì)以來(lái)隨著肝移植的廣泛開展，CTP系統(tǒng)因?yàn)橹饔^因素的參與及不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)1年之內(nèi)（短期）的生存率，于是2001年Kamath等[18]提出了新的評(píng)價(jià)體系，即MELD模型，該系統(tǒng)的主要優(yōu)勢(shì)是評(píng)價(jià)指標(biāo)全部為客觀指標(biāo)，有較好的連續(xù)性，且它能更好的預(yù)測(cè)患者的短、中期預(yù)后，尤其對(duì)于3個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)[19]。本研究中死亡組中CTP分值及MELD分值均較存活組高，其中CTP系統(tǒng)A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)及MELD模型＜5分和＞5分對(duì)于預(yù)測(cè)3年內(nèi)病死率均能較好完成，說(shuō)明兩個(gè)系統(tǒng)均能較好的反映肝臟的損害程度和評(píng)估預(yù)后，因此筆者建議可以將CTP系統(tǒng)及MELD模型共同運(yùn)用到臨床可以更好的評(píng)估WD患者預(yù)后。

WD是為少數(shù)可治性遺傳代謝性疾病之一，通過(guò)長(zhǎng)期系統(tǒng)的驅(qū)銅治療，往往可以獲得較佳的臨床療效，若患者因長(zhǎng)期誤診或不能堅(jiān)持規(guī)范治療，該病晚期常常會(huì)出現(xiàn)肝硬化失代償期的各種并發(fā)癥或嚴(yán)重的扭轉(zhuǎn)痙攣而危及生命。WD患者肝損傷的程度主要與銅在體內(nèi)蓄積的時(shí)間和量相關(guān)，因此患者的預(yù)后與疾病的早期診斷、及時(shí)準(zhǔn)確的動(dòng)態(tài)評(píng)估以及綜合有效的治療密切相關(guān)。