黃靜 熊超杰 胡揚科 王高卿 江偉 虞偉明 陸才德

原發(fā)性膽囊癌（primary carcinoma of the gallbladder,PCG）是目前膽道系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率最高、胃腸道惡性腫瘤發(fā)病率第3位的疾病[1]。膽囊癌早期表現(xiàn)同良性膽囊疾病相似而往往被忽視，到了進展期才被診斷出來，以至于膽囊癌預后較差[2-3]。膽囊癌患者是否能長期生存的重要預后因素是疾病的分期及能否進行根治性切除[4]。手術治療是其唯一可能的治愈方法。Glenn等[5-6]提出膽囊癌根治術包括整塊切除膽囊、膽囊床和清掃肝十二指腸韌帶淋巴結。該術式在臨床上被廣泛接受和應用，并被證實可提高患者的生存率。膽囊癌擴大根治術包括左半肝或右半肝切除以及臨近臟器聯(lián)合切除，甚至肝、十二指腸、胰腺聯(lián)合切除（HPD）也能使部分較晚期的膽囊癌患者獲益[7-8]。近年來隨著腹腔鏡技術的提高，這一治療手段也被應用于膽囊癌根治術中，并取得與開放手術相似的治療效果[9-10]。雖然手術切除是PCG唯一的治療方法，但效果不盡理想。近年來的研究證實放化療也能改善一部分膽囊癌患者的預后[11]。本研究基于寧波市李惠利醫(yī)院及李惠利東部醫(yī)院肝膽胰腺外科近20年320例膽囊癌的臨床數據資料，探討前后10年接受手術治療的PCG患者的臨床特點及預后影響因素。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧收集1997年1月至2018年1月寧波李惠利醫(yī)院及李惠利東部醫(yī)院收治的所有320例接受外科手術治療的PCG患者臨床資料。記錄患者的性別、年齡、主訴、術前實驗室檢查及影像學結果、手術治療方式、病理結果、TNM分期、術后輔助治療及隨訪結果等。按入院時間分為前期組（1997至2007年）共98例，其中男 26 例，女 72 例，年齡 38～85（63.12±16.58）歲；后期組（2008至2018年）共222例，其中男60例，女162例，年齡 32～82（65.29±10.48）歲，兩組患者在年齡和性別分布上比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。所有患者均通過術后病理學檢查證實為PCG。術中發(fā)現(xiàn)意外膽囊癌患者前期組為13例，后期組為28例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.03，P＞0.05）。

1.2 手術治療 手術方式包括單純性膽囊切除術、開腹及腹腔鏡下標準膽囊癌根治術（包括距膽囊床2 cm肝臟楔形切除及肝十二指腸韌帶清掃或肝臟第Ⅳ、Ⅴ段或者Ⅴ、Ⅵ段切除）、擴大膽囊癌根治術（包括聯(lián)合1個及多個臟器的切除及淋巴結清掃術）、姑息性手術（包括膽道減黃引流等）、單純活檢術。其中根治性手術包括開腹、腹腔鏡下標準膽囊癌根治術及擴大膽囊癌根治術。非根治性手術包括單純膽囊切除術、姑息性手術及單純活檢術。

1.3 膽囊癌病理及分期 所有患者均通過術后病理證實為PCG。根據美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）2010年第7版膽囊癌TNM分期[12]，其中7例患者病理資料不全，無法確定分期。

1.4 術后輔助化療 根據術后病理學結果及患者意愿，對中晚期患者進行聯(lián)合輔助化療。前期組化療方案并不規(guī)范和統(tǒng)一，化療藥物包括氟尿嘧啶、絲裂霉素、表阿霉素等；后期組化療方案以吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑靜脈全身化療為主。

1.5 隨訪 所有患者初次住院治療后均以門診復診及電話方式進行隨訪直至患者死亡或失訪。至2018年1月，最長1例患者隨訪時間111個月。35例失訪，失訪率為10.9%。統(tǒng)計分析兩組患者術后1、3、5年的生存率及中位生存時間。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用非參數秩和檢驗；采用壽命表法分析患者術后1、3、5年生存率，Kaplan-Meier法繪制兩組的生存曲線，采用Z檢驗對兩組不同時點的生存率進行比較；應用Cox回歸風險模型分析影響膽囊癌患者術后生存的因素，并對不同變量進行單因素分析，對于P＜0.05的變量采用Cox回歸風險模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床表現(xiàn)比較 兩組患者的臨床表現(xiàn)在腹痛、黃疸和腹部腫塊中比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。后期組患者術前合并膽囊結石、膽囊息肉的比例均低于前期組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩期組患者臨床表現(xiàn)比較[例（%）]

2.2 兩組患者手術方式比較 前期組患者行單純性膽囊癌切除術16例（16.3%），行根治性手術（開腹標準膽囊癌根治術/腹腔鏡下標準膽囊癌根治術/擴大膽囊癌根治術）47例（48.0%），姑息性手術22例（22.4%），活檢術13例（13.3%）；后期組分別為 26例（11.7%）、148例（66.7%）、12例（5.4%）、36例（16.2%），兩組患者手術方式分布比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝23.98，P＜0.01），前期由于對根治性手術重要意義認識不足，前期組根治性手術比例明顯低于后期組。

2.3 兩組患者術后聯(lián)合輔助化療比例比較 前期組術后接受化療20例（20.4%），后期組術后接受化療123例（55.4%），前期組的比例明顯低于后期組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝33.69，P＜0.01）。

2.4 兩組患者術后病理分期及生存率比較 前期組病理分期為Ⅰ～Ⅱ期21例（23.1%），Ⅲ期24例（26.4%），Ⅳ期46例（46.9%）；后期組分別為62例（27.9%），72例（32.4%），88例（39.6%）。兩組在病理分期上的分布無統(tǒng)計學差異（Z＝3.13，P ＞0.05）。前期組 1、3、5年生存率分別為 55.3%、23.6%、11.8%，中位生存時間為 3～80（15.1）個月；后期組1、3、5年生存率分別為68.3%、34.8%、19.0%，中位生存時間為2～96（20.4）個月。后期組術后1、3、5年生存率均明顯高于前期組，差異均有統(tǒng)計學意義（Z＝6.17、4.67和 3.77，均P＜0.01）。兩組生存曲線見圖1。

圖1 兩組生存曲線圖

2.5 后期組膽囊癌預后影響因素 進一步對于后期組222例患者的預后進行單因素及多因素回歸分析，驗證明確影響預后的因素。單因素Cox回歸風險模型分析結果顯示：術前黃疸、術前腹部腫塊、TNM分期、根治性手術、術后聯(lián)合化療均是影響患者預后的重要危險因素（均P＜0.05），而患者性別、年齡、術前腹痛、術前是否合并膽囊結石或息肉與術后生存率均無明顯相關（均P＞0.05），見表3。多因素Cox回歸風險模型分析結果顯示：根治性手術、TNM分期、術后聯(lián)合化療是影響PCG預后的獨立危險因素，見表4。

3 討論

3.1 PCG的致病危險因素 許多研究顯示膽囊癌好發(fā)于高齡女性患者[13]。本資料也顯示這一特點，并且前期組與后期組患者在年齡和性別的分布上并無明顯差異，均好發(fā)于高齡女性，男女比例為1∶3左右。另有研究表明膽囊結石及慢性膽囊炎為PCG的重要危險因素，85%以上的GBC患者發(fā)現(xiàn)有膽囊結石。膽囊息肉也是PCG的危險因素[14-15]。本研究也證實這一觀點，本研究顯示后期組合并膽囊息肉的PCG患者比例增高，相對而言合并膽囊結石比例降低，這可能與腹腔鏡下膽囊切除術在基層醫(yī)院廣泛開展、降低了部分膽囊結石繼發(fā)PCG患者的比例有關。合并膽囊息肉比例增高，原因可能與肥胖人群比例增加、膽囊息肉患者接受手術比例增加等因素有關。因此對于60歲以上，既往有膽囊炎、合并膽囊結石或膽囊息肉的女性患者，應高度警惕罹患膽囊癌的可能。爭取早期診斷、治療膽囊癌。

表3 影響后期組膽囊癌患者生存時間的單因素Cox回歸風險模型分析結果

表4 影響后期組膽囊癌生存時間的多因素Cox回歸風險模型分析結果

3.2 PCG手術方式的演變 目前根治性手術切除仍是PCG患者可能獲得長期生存的唯一治療方法。對比前期組與后期組的資料，后期組根治性手術的比例明顯增高，根治性手術也是影響PCG患者預后的獨立危險因素。姑息性手術的比例在近年來呈明顯下降趨勢，這可能與影像學技術的發(fā)展及內鏡下或經皮膽道支架置入等技術的提高及普及相關，避免了許多不必要的開腹手術[16]。后期組患者術后生存率的提高與根治性手術比例上升及非根治性手術比例下降有關。雖然擴大根治術比例較前期組有下降趨勢，但擴大根治術對部分選擇性的患者仍有一定臨床意義。本研究中有1例行肝切除聯(lián)合胰腺十二指腸切除術患者，存活時間超過8年。近年來腹腔鏡技術在PCG患者的應用上獲得了較大的發(fā)展。隨著技術水平的提高，腹腔鏡技術不僅可以用于腫瘤的診斷及分期，對于較早期的PCG患者，腔鏡下的根治術也能獲得不亞于開腹根治術的短期療效[17-18]。但目前腹腔鏡下標準膽囊癌根治術仍屬于探索研究階段，尚需要更多臨床實驗的數據支持。

3.3 術后輔助放化療的地位 對于PCG患者，僅部分適合根治性手術，而其余處于晚期的無法行根治性手術或已行根治性手術的患者，術后腫瘤復發(fā)比例很高。因此，放、化療等輔助性治療是很有必要的。近年來關于一些中晚期PCG的研究顯示，聯(lián)合吉西他濱與鉑類的化療方案能明顯提高中晚期PCG的中位生存期[19-20]。PCG患者生存期的延長可能與聯(lián)合化療有關，進一步多因素的分析結果也提示術后化療是獨立影響因素。

總之，隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，近10年來PCG的發(fā)病表現(xiàn)新的特點，比如合并膽囊息肉的膽囊癌比例大大增加等。雖然PCG的生存率近年來有了一定的提高，但仍處于較低水平。其中TNM分期、是否接受根治性手術及是否接受輔助性化療都是影響患者生存期的獨立危險因素。腹腔鏡技術在PCG的診治中發(fā)揮越來越重要的作用，部分早中期患者可選擇性開展腹腔鏡下標準膽囊癌根治術。術后規(guī)范的輔助化療可提高部分患者的生存率。近年來的分子靶向治療、免疫治療可能是大幅度提高PCG預后的契機。