趙麗艷 趙忠鵬 程艷芹 李明春

隨著他汀類藥物在臨床上的廣泛使用，他汀類藥物的安全性問(wèn)題也一直備受關(guān)注，最常見(jiàn)的問(wèn)題是血清轉(zhuǎn)氨酶的升高。本文總結(jié)了他汀類藥物肝臟安全性相關(guān)研究進(jìn)展，為臨床正確認(rèn)識(shí)他汀類藥物肝臟安全性及合理用藥提供參考。

他汀類藥物，全稱3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制藥，是現(xiàn)階段最有效的降脂藥物，可顯著減少心血管事件或冠心病病死率。目前國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的他汀類藥物有氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。此類藥物的作用機(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA 還原酶，來(lái)阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成。近年來(lái)，他汀類藥物的多效性引起了人們的關(guān)注。除了抑制動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成，還具有緩解器官移植后的排異反應(yīng)、治療骨質(zhì)疏松癥、抗腫瘤、抗老年癡呆、抗增殖、抗血管生成、促凋亡和免疫調(diào)節(jié)等作用[1-2]。他汀類藥物對(duì)肝臟作用的研究數(shù)據(jù)亦不斷的發(fā)生更新和變化，本文對(duì)近期此方面相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以求對(duì)他汀類藥物對(duì)肝臟的作用能有正確認(rèn)識(shí)，以降低患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)及藥物不良反應(yīng)(ADR)。

一、他汀類藥物的安全性

他汀類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)與用藥劑量密切相關(guān)，主要需要警惕肌病和肝臟不良反應(yīng)，其他還有胃腸道反應(yīng)、皮膚潮紅、頭痛等，多在治療早期發(fā)生[3-4]。美國(guó)FDA在2014年基于美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(National Lipid Association, NLA)對(duì)他汀安全性的評(píng)估結(jié)果、GREACE-肝功能亞組臨床數(shù)據(jù)等宣布，服用他汀類藥物無(wú)需再常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功。對(duì)于其預(yù)后，研究顯示約70%無(wú)需停藥或減量，轉(zhuǎn)氨酶會(huì)自行降至正常，其余小部分患者會(huì)隨著服藥劑量的減少而恢復(fù)正常。研究發(fā)現(xiàn)他汀引起肝功能衰竭的發(fā)生率僅為1/100萬(wàn)/年，與普通人群相當(dāng)。在慢性肝病患者中，因肝功能較差，藥物清除率下降，導(dǎo)致他汀類藥物的血藥濃度增高，加之他汀類藥物本身的潛在肝損害作用，使臨床醫(yī)生在慢性肝病患者中較少應(yīng)用此類藥物[5-6]。Eslami等[7]的薈萃分析顯示，他汀類藥物似乎可以改善NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平和肝臟的超聲學(xué)表現(xiàn)。Avins等[8]對(duì)93 106例慢性肝病(NAFLD、HCV、HBV等各種慢性肝病)患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示洛伐他汀不僅不增加肝臟的毒性作用，且對(duì)肝臟功能有一定的保護(hù)作用。以上事例說(shuō)明他汀類藥物的安全性問(wèn)題不明顯。表1是主要他汀類藥物的肝臟安全性描述及代謝排泄情況。

二、他汀類藥物對(duì)肝病患者的作用

一項(xiàng)納入9 135例HCV和29 8761例HBV患者的隊(duì)列研究顯示，應(yīng)用他汀類藥物，可明顯降低病毒性肝炎患者發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，亦降低肝硬化失代償期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)用劑量越大，其效果越好[9]。對(duì)于NAFLD患者，一項(xiàng)包含1 201例患者的隊(duì)列研究，顯示他汀類藥物可使NAFLD患者發(fā)生肝纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低約40%[10]。另有一項(xiàng)較少樣本的隊(duì)列研究，對(duì)68例NAFLD患者進(jìn)行了10～16年的隨訪，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類藥物組僅有4例(24%)患者發(fā)生了肝纖維化進(jìn)展，而在對(duì)照組有23例(45%)發(fā)生了肝纖維化進(jìn)展。上述實(shí)驗(yàn)多數(shù)為大樣本的隊(duì)列研究，質(zhì)量較高，均提示了他汀類藥物可降低肝炎向肝硬化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)由Onofrei等[11]進(jìn)行的隊(duì)列研究，研究對(duì)象為40 512例因HCV所致的代償期肝硬化患者，其中98%為男性，平均年齡為56歲，2 802例患者應(yīng)用他汀類藥物。按照傾向得分對(duì)他汀類藥物使用者和非使用者進(jìn)行匹配，發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物的患者失代償期肝硬化發(fā)病率和死亡率顯著降低。

三、他汀類藥物對(duì)肝癌患者的作用

Graf等[12]實(shí)施的一項(xiàng)包括131例肝癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組給予肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)及辛伐他汀治療，對(duì)照組僅給予肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，隨訪5年，結(jié)果顯示試驗(yàn)組平均生存期為20.9個(gè)月，對(duì)照組為12個(gè)月，P<0.001。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)觀察性研究報(bào)告了類似的數(shù)據(jù)，20 200例接受姑息治療的肝癌患者，中位隨訪時(shí)間為1.66年。其中應(yīng)用他汀類藥物治療組與單獨(dú)的姑息治療組相比，肝細(xì)胞癌的相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[13-14]。美國(guó)的一項(xiàng)包含1 036例早期肝癌患者的觀察性研究顯示他汀類藥物可明顯延長(zhǎng)患者的生存期(23.9年和18.9年，P=0．047)，但調(diào)整其他混雜因素和時(shí)間偏倚后，顯示他汀類藥物并未延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。他汀類藥物延長(zhǎng)肝癌患者壽命的機(jī)制尚不清楚，考慮可能與其潛在的抗腫瘤作用，從而抑制腫瘤的進(jìn)展相關(guān)。其通過(guò)HMG-CoA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，阻斷HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而抑制甲羥戊酸通路的下游產(chǎn)物，包括類異戊二烯化合物的生成，這可以防止翻譯后的Ras/Rllo超級(jí)家族的異戊烯基化的小分子G蛋白的產(chǎn)生，其是細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和生存的重要介質(zhì)。它們還通過(guò)調(diào)節(jié)Raf/絲裂原活化蛋白激酶。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK-ERK)發(fā)揮促凋亡作用。他汀類藥物抑制蛋白酶體通路的激活，限制了細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21和p27蛋白的分解，從而使這些分子發(fā)揮其生長(zhǎng)抑制作用[15-16]。

表1 說(shuō)明書(shū)及藥典中的他汀類藥物肝臟相關(guān)描述

注：內(nèi)容來(lái)源于《新編藥物學(xué)》(17版)、《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》(2015年版)。

四、總結(jié)

由以上綜述可看出，他汀類藥物除對(duì)肝臟無(wú)癥狀性孤立性血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高外，對(duì)肝臟具有良好安全性，肝損害的發(fā)生率極低。目前已有較多研究顯示他汀類藥物可以阻止或延緩肝臟疾病的進(jìn)展，延長(zhǎng)存活率，對(duì)肝炎、肝硬化及肝癌均可能有較重要的作用。其相應(yīng)的作用機(jī)制均尚未完全清楚，主要與其抗增殖、抗血管生成、促凋亡和免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的作用有關(guān)[17]。但目前的相關(guān)研究主要為觀察性研究，且對(duì)其是否能夠減少肝硬化的并發(fā)癥及延長(zhǎng)肝癌患者的生存時(shí)間尚無(wú)定論，因此要想將他汀類藥物作為慢性肝病的基礎(chǔ)用藥，相應(yīng)的臨床療效仍需要更多相關(guān)的高質(zhì)量、大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化藥物治療，注意不同他汀類藥物的代謝差異，選擇正確的藥物及正確的劑量。藥師也要注意藥物之間的相互作用，避免或減少ADR的發(fā)生。