于福盈 王春光 辛旺 周瑾瑾 孫文奎 宋群 岳玉杰

腫瘤良惡性的正確診斷對患者接受準確治療和具有良好預(yù)后有重要意義[1]。當(dāng)前的腫瘤良惡性診斷“金標(biāo)準”為病理檢測，雖然其診斷客觀、準確，但需要從患者體內(nèi)取出病變組織作為標(biāo)本，因此無創(chuàng)檢查方法中影像學(xué)和血清學(xué)檢查被廣泛應(yīng)用[2]。對肝臟腫瘤良惡性的診斷中超聲造影為高特異性和低靈敏度，而血清學(xué)檢測為低特異性和高靈敏度[3-4]，因此對患者腫瘤良惡性的無創(chuàng)診斷方法需要進一步改善。本研究利用ROC曲線構(gòu)建的手段探究超聲造影聯(lián)合血清學(xué)檢測的診斷方法。

資料和方法

一、 研究對象

2016年4月至2017年12月期間在我院病理確診為肝臟腫瘤的患者126例，包括肝細胞腫瘤61例，增生結(jié)節(jié)腫瘤29例，膽管細胞腫瘤19例，血管瘤17例。其中惡性腫瘤患者67例，良性腫瘤患者59例。患者惡性腫瘤分化比例為高分化型：中分化型：低分化型=33∶20∶15，男女比例為5∶4，年齡28～71歲(50.3±18.7歲)。患者良性腫瘤男女比例為7∶5，年齡20～72歲(49.8±20.4歲)?；颊呔栽概浜涎芯浚⑴懦[瘤晚期身體情況極差無法配合檢查的患者、具有嚴重其他系統(tǒng)疾病的患者、16周歲以下兒童及孕婦。

二、 實驗方法

超聲造影檢測：通過二維超聲觀察病變組織位置、形態(tài)、大小等基本情況。然后患者在諧波狀態(tài)下接受靜脈注推造影劑和定量的生理鹽水，開啟計時器。半小時后進行兩次檢測，取值記錄。在造影圖像上的感興趣區(qū)域(見圖1)選擇參考區(qū)和病變區(qū)圖像優(yōu)化，然后進行運動補償。最后進行超聲造影時間-強度曲線分析。分析指標(biāo)主要包括始增強度、始增時間、峰值強度、達峰時間、峰值加速時間、120 s回聲強度。

圖1 肝臟腫瘤超聲影像圖

血清學(xué)檢測： 連續(xù)3 d抽取研究對象清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血，每次取樣5 ml。Cobas 6000分析儀對樣本進行檢測并記錄檢測結(jié)果，檢測指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、甲胎蛋白(AFP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)。

三、 統(tǒng)計學(xué)方法

計量數(shù)據(jù)以(均數(shù)±標(biāo)準差)表示，采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析，實驗組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用ROC曲線面積比較的方法評價聯(lián)合診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 超聲造影檢測指標(biāo)分析

從統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果中可見惡性腫瘤組相比于良性腫瘤組血清中峰值強度更高，達峰時間更短，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而始增強度、始增時間、峰值加速時間、120 s回聲強度指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。采用ROC曲線分析可見，峰值強度指標(biāo)的曲線下面積為79.9%，達峰時間指標(biāo)的曲線下面積為79.3%，見圖2A。峰值強度與達峰時間曲線下面積無明顯差異，但是從圖中看出，達峰時間指標(biāo)的特異性較峰值強度更高，考慮到聯(lián)合檢測主要利用超聲檢測的高特異性，因此選用達峰時間作為聯(lián)合檢測的超聲造影指標(biāo)。

二、 血清學(xué)檢測指標(biāo)分析

從統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果中可見良性腫瘤組相比于惡性腫瘤組血清中AFP與GGT含量水平更低，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而ALT、AST、ALP指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。采用ROC曲線分析可見，AFP指標(biāo)的曲線下面積為80.2%，GGT指標(biāo)的曲線下面積為66.1%，見圖2B。AFP的曲線下面積比GGT更大，因此選用AFP作為聯(lián)合檢驗的血清學(xué)指標(biāo)。

三、 AFP與達峰時間聯(lián)合診斷

根據(jù)上述結(jié)果選擇AFP與達峰時間作為聯(lián)合診斷的指標(biāo)。聯(lián)合檢測預(yù)測曲線的曲線下面積達到90.2%，為三種檢測指標(biāo)中曲線下面積最大；當(dāng)約登指數(shù)最大時，達峰時間為43.76 s，AFP濃度為13.27 ng/ml(見圖3)。聯(lián)合診斷與達峰時間相比特異性相當(dāng)，但敏感度更高(見表3)，而與AFP相比敏感度相當(dāng)，但其特異性較高。

表1 肝臟腫瘤患者的超聲造影檢測結(jié)果

表2 肝臟腫瘤患者的血清學(xué)檢測結(jié)果

A: 超聲造影檢測的峰值強度和達峰時間; B: 血清學(xué)檢測的AFP與GGT診斷

圖3 峰值強度、血清AFP濃度和兩者聯(lián)合預(yù)測的ROC曲線

表3 不同檢測指標(biāo)檢測的敏感度及特異性分析

討 論

我國慢性乙型肝炎病毒攜帶者是肝癌的高危人群，其數(shù)量龐大，原發(fā)性肝癌在我國發(fā)病率高，因此實現(xiàn)肝臟腫瘤的精準治療是一項重要的任務(wù)[5]。正確診斷腫瘤良惡性是為患者提供準確治療的前提?；顧z是診斷腫瘤良惡性的最可靠手段，但因其具有創(chuàng)傷性，患者對此接受度較低。目前主要是利用影像學(xué)或通過檢測腫瘤標(biāo)志物診斷腫瘤良惡性，并對肝癌患者預(yù)后進行判斷，但這兩種方法單獨檢測確診率卻不高[5-7]，因此我們研究了聯(lián)合這兩種檢驗方法診斷腫瘤良惡性的價值。

本研究發(fā)現(xiàn)良性腫瘤組和惡性腫瘤組的超聲造影各項指標(biāo)比較中達峰時間和峰值強度差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有研究報道達峰時間可以反映原發(fā)性肝癌的分化程度，分化程度越低的腫瘤達峰時間越短[6]，這與我們的研究結(jié)果一致。其可能原因是良性腫瘤組織中新生血管生成較少，微米級大小的造影劑無法到達腫瘤組織中，造成達峰時間較長，而惡性腫瘤組織中新生血管數(shù)量增多，造影劑進入惡性腫瘤血管中使達峰時間相對提前。低分化腫瘤組織可能侵蝕血管導(dǎo)致達峰時間變短，并且達峰時間也可由于腫瘤組織的供血機制不同而改變[8]，因此達峰時間并不能準確地診斷腫瘤的良惡性。雖然結(jié)果中達峰時間和峰值強度的ROC曲線下面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且峰值強度也反映了腫瘤組織中的供血情況，但是ROC曲線圖形態(tài)展現(xiàn)達峰時間的特異性相對更高，因此選擇達峰時間作為聯(lián)合診斷指標(biāo)之一。

同時，本研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤組的AFP和GGT水平比良性腫瘤組更高，與其他文獻報道一致[4,10-11]。AFP主要存在于胎兒血液中，因此孕婦及新生兒會出現(xiàn)AFP水平較高的現(xiàn)象，其他肝臟疾病如肝癌、肝炎、肝硬化等也可能導(dǎo)致AFP升高，同時也有部分肝癌患者AFP水平較低或處于正常水平[10]，因此AFP對于肝臟腫瘤的良惡性診斷容易出現(xiàn)誤診、漏診。在ROC曲線下面積的比較中，AFP比GGT更大，提示AFP為兩者中最適合用于檢測的指標(biāo)。

AFP與達峰時間聯(lián)合診斷的預(yù)測ROC曲線下面積比單獨檢測的曲線面積大，并且敏感度和特異性都比較高，聯(lián)合診斷集合了兩種檢測方法的優(yōu)勢。我們分析得出約登指數(shù)最大時的診斷標(biāo)準作為參考，但是由于樣本條件限制，還需進一步驗證研究。

綜上所述，超聲造影指標(biāo)達峰時間聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)AFP濃度診斷肝臟腫瘤的良惡性具有較高的確診率，可作為一種新的檢測方法經(jīng)深入研究后進行臨床推廣使用。