湯群 歐強

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細胞癌[1-2]。隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征的全球化流行，NAFLD的發(fā)病率也逐漸升高，已成為慢性肝病的重要病因之一。大多數(shù)病情穩(wěn)定，少部分NAFLD患者會進展為肝纖維化。

血清正五聚體蛋白-3(Pentraxin 3，PTX3)是一種長鏈五聚體蛋白，被認為是一種新的局部炎癥和損傷的反應因子[3]。最近有研究表明，PTX3與2型糖尿病患者血糖、IR發(fā)生有關[4]，而IR是NAFLD發(fā)生的重要機制之一。為進一步明確PTX3在NAFLD患者血清中表達情況及與非酒精性脂肪性肝纖維化評分(NAFLDFS)的相關性，本研究檢測并分析了143例研究對象血清PTX3表達情況，現(xiàn)報道如下。

資料和方法

一、 研究對象

選擇2016年6月至2017年12月在上海市第八人民醫(yī)院門診就診的成年NAFLD患者73例，診斷符合2018年中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的診斷標準[5]。另選取年齡、性別匹配的70名成年健康體檢者作為健康對照組。所有患者均簽訂知情同意書，并經醫(yī)院倫理委員會批準同意。

二、 方法

所有研究對象均詳細詢問其病史，記錄年齡、性別、身高、體質量等一般資料，計算BMI。研究對象抽取空腹靜脈血，高速離心20 min。收集上層血清1 ml于Eppendorf管中，置-80℃超低溫冰箱保存待測。常規(guī)檢測天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)，膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素、血小板、白蛋白，并采用穩(wěn)態(tài)模型評估法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR=FBG×空腹胰島素/22.5)和NAFLDFS。ELISA法檢測血清PTX3表達水平。

NAFLDFS[6]=-1.675+0.037×年齡(年)+0.094×BMI+1.13×空腹血糖調節(jié)受損或者糖尿病(是=1,不是=0)+0.99×ASI/ALT(率) -0.013×血小板(109/L)-0.66×白蛋白(g/dl)。根據(jù)NAFLDFS低診斷閾值-1.455，將NAFLD患者分成無肝纖維化組(NAFLDFS<-1.455)和肝纖維化危險組(NAFLDFS≥-1.455)。

三、 統(tǒng)計學方法

結 果

一、一般情況

NAFLD組73例，年齡18～84歲，其中男性39例，女性34例；健康對照組70名，年齡25～74歲，其中男性32例，女性38例。兩組患者年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。NAFLD組BMI(26.9±3.7對22.3±3.3，P<0.01)和腰圍(91.2±8.5對77.6±6.6，P<0.01)明顯高于健康對照組(P<0.01)。

二、NAFLD患者和健康對照者生化指標比較

NAFLD患者組AST、ALT、TC、TG、FBG、HOMA-IR、PTX3均顯著高于健康對照組(P<0.01)，見表1。

三、不同肝纖維化程度NAFLD患者指標比較

肝纖維化危險組和無肝纖維化組BMI、AST、ALT、TC、TG、HOMA-IR水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而肝纖維化危險組PTX3、FBG水平明顯高于無肝纖維化NAFLD患者組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

四、PTX3與NAFLDFS、FBG的相關性分析

Pearson相關性分析結果顯示，PTX3與 NAFLDFS(r=0.429，P<0.01)、FBG(r=0.339，P<0.01)呈顯著正相關，見圖1。

討 論

PTX3是一類含381個氨基酸的五聚體結構蛋白，分子量為40～50 KD[7]。單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、脂肪細胞等在IL-1、TNF-ɑ、脂多糖等炎癥因子的刺激下分泌PTX3，參與局部炎癥反應，是炎癥反應持續(xù)存在的重要標志物。PTX3可以結合多種可溶性受體配基，參與免疫防御、動脈粥樣硬化形成和發(fā)展、細胞凋亡和血管再生的調節(jié)，具有保護或炎癥損害等多種生物學效應[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)PTX3與2型糖尿病患者血糖水平、IR和心血管事件發(fā)生有關[4]。

表1 NAFLD患者和健康對照者生化指標

表2 不同肝纖維化程度NAFLD患者生化指標比較

圖1 PTX3與NAFLDFS、FBG的相關性

NAFLD 是全球最常見的慢性肝病，普通成人NAFLD 患病率介于6.3%～45%[9]。NAFLD發(fā)病機制目前尚未完全闡明，推測可能與IR、慢性炎癥、氧化應激等因素有關[10]。有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠中過表達PTX3脂肪因子可降低FBG，但可增加脂肪性肝炎的風險[11]。為明確PTX3在健康人群和NAFLD患者血清中的表達情況，本研究檢測了143例研究對象血清PTX3水平，結果顯示NAFLD患者血清PTX3水平顯著高于正常對照組，與鄧銀芝等[12]報道結果一致，提示NAFLD患者體內炎癥反應持續(xù)存在，PTX3升高可能與NAFLD發(fā)生發(fā)展有關。

盡管大多數(shù)NAFLD患者病情穩(wěn)定，但仍有10%～20%患者會進展為NASH肝纖維化。由于肝穿刺活組織檢查具有一定創(chuàng)傷性，目前很多非侵入性診斷方法用于替代肝活檢。Angulo等[13]利用常規(guī)的臨床和實驗室數(shù)據(jù)，創(chuàng)建了一個NAFLD患者肝纖維化程度的評分系統(tǒng)(NAFLDFS)。ROC曲線下面積在實驗組和驗證組分別為0.88和0.82。NAFLDFS低于-1.455可以排除肝纖維化。Wong等[14]在中國人群中對該評分進行了驗證，認為此評分低診斷閾值有較高排除肝纖維化的陰性預測值。通過NAFLDFS有助于判斷NAFLD患者有無進展性肝纖維化。

Boga S等[15]研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血漿PTX3水平與NAFLD活動度評分、纖維化分期和脂肪變性分級顯著相關，提示PTX3可能是診斷NASH肝纖維化的一種重要血清學標志物。為明確PTX3與NAFLDFS的相關性，本研究按NAFLDFS的低診斷閾值(-1.455)將73例NAFLD患者分為無肝纖維化組和肝纖維化危險組，檢測兩組PTX3及其他生化指標。研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化危險組和無肝纖維化組AST、ALT、TC、TG、HOMA-IR水平并差異無統(tǒng)計學意義，而肝纖維化危險組PTX3水平顯著高于無肝纖維化組。Pearson相關系數(shù)分析進一步顯示，NAFLDFS與PTX3顯著正相關，PTX3越高，發(fā)生肝纖維化的風險越大。本研究結果證實，NAFLD患者高PTX3水平與肝纖維化密切相關，可作為NAFLD相關肝纖維化的一個新的評價指標。