關(guān)菁 徐玉敏 冼永超 黃成軍 賴榮陶 王曉琳 謝敬東 蔡偉 謝青

細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在慢加急性肝衰竭(ACLF)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[1-3]。ACLF患者常會出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，且SIRS與促炎環(huán)境相關(guān)，這加劇了由ACLF引起的循環(huán)障礙，導(dǎo)致組織灌注不足和多器官功能衰竭，中性粒細(xì)胞從骨髓擴(kuò)增至外周血液，同時淋巴細(xì)胞嚴(yán)重受損，NLR增高，炎癥的出現(xiàn)及進(jìn)展又加重了肝損傷[4]。本研究旨在探討外周血NLR對ACLF疾病進(jìn)展和預(yù)后的作用。

資料與方法

一、病例來源

收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科2013年1月1日至2017年12月31日住院收治的慢加急性肝衰竭患者174例，男135例，女39例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均知情同意。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～75歲；②臨床資料完整，且診斷均符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》[5]中慢加急性肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③白細(xì)胞總數(shù)<10×109/L、中性粒細(xì)胞比例<70%、降鈣素原(PCT)正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他嗜肝病毒引起的急性肝炎；②藥物性肝損傷、酒精性肝病、自身免疫性肝?。虎酆喜IV、細(xì)菌及寄生蟲等病原體感染；④妊娠；⑤肝豆?fàn)詈俗冃?、合并遺傳代謝性障礙性肝臟疾病；⑥缺血缺氧性疾?。盒菘?、充血性心力衰竭等；⑦肝移植后、部分肝切除、肝腫瘤；⑧梗阻性疾病、先天性膽道閉鎖等；⑨膽汁淤積性肝病、創(chuàng)傷、輻射等；⑩合并血液病、糖尿病、甲狀腺疾病和使用激素者。有發(fā)熱、咳嗽咳痰、尿頻尿急、腹瀉、腹部壓痛反跳痛、肌緊張等癥狀或體征的患者排除在外。

三、研究方法

(一)數(shù)據(jù)收集 收集患者住院后的所有可能與HBV-ACLF預(yù)后相關(guān)指標(biāo)：HBV感染時間、肝衰竭首發(fā)癥狀及確診時間、既往疾病史、飲酒史、輸血史、家族史、用藥史、其他并發(fā)癥(如腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血、感染等)情況、實驗室指標(biāo)(白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、血小板、ALT、AST、TBil、白蛋白、前白蛋白、凝血酶原時間、INR、Cr、血鈉)等。血常規(guī)檢測采用BC6800-2全自動血液分析儀，凝血功能和INR檢測采用日本Sysmex公司CA7000，生化檢測采用美國Beckman公司的Synchronixsysterm自動生化儀及試劑盒。

(二)MELD評分計算 計算公式為R=9.57×ln(肌酐mg/dl)+3.78×ln(膽紅素mg/dl)+11.20×ln(INR)+6.43(病因：膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，其他原因為1)[6]。

(三)隨訪 采用電話隨訪，記錄患者目前情況(包括并發(fā)癥)，放棄治療自動出院的患者盡量詢問死亡的確切時間。以患者入院治療時間為起始時間，以死亡、放棄治療自動出院或行肝移植手術(shù)為研究結(jié)束時間。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用t檢驗、方差分析、Logistics回歸分析、Spearman關(guān)聯(lián)分析等。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、生存組和死亡組患者基本資料比較

174例患者中，生存94例，男73例，女21例，死亡80例，男62例，女18例。

生存組NLR明顯低于死亡組，說明NLR值越高病情越重，死亡率越高。此外，死亡組TBil、MELD評分、INR、PT，均高于生存組(P<0.01)。

表1 兩組慢加急性肝衰竭患者基本特征(±s)

注：NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBil為總膽紅素；Alb為白蛋白；INR為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；PT為凝血酶原時間；Na+為血清鈉離子

二、ACLF患者NLR與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性

NLR與MELD評分、TBil、INR、PT均呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.435、0.283、0.297、0.338，均P<0.01。見圖1～4。而與ALT、前白蛋白均無相關(guān)性。

圖1 NLR與MELD評分之間的相關(guān)性分析

圖2 NLR與TB之間的相關(guān)性分析

圖3 NLR與INR之間的相關(guān)性分析

圖4 NLR與PT之間的相關(guān)性分析

三、NLR與預(yù)后的關(guān)系

單因素分析顯示，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NLR、TBil和PT與預(yù)后有關(guān)。然而多因素分析結(jié)果顯示，僅有NLR和PT對患者病情的進(jìn)展有明顯影響，NLR升高是ACLF患者短期死亡的獨立危險因素。見表2。由此可見ACLF患者NLR值越大，PT時間越長，其病情越重，死亡率越高。

表2 ACLF疾病進(jìn)展相關(guān)的單因素及多因素logistic回歸分析

注：NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBil為總膽紅素；Alb為白蛋白；INR為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；PT為凝血酶原時間；Na+為血清鈉離子；AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組NLR明顯高于生存組，入院時基線NLR與病死率密切相關(guān)，NLR越高，預(yù)后越差，病死率越高。NLR與PT、INR、MELD評分均呈正相關(guān)。NLR是一個能獨立反映潛在的急性全身炎癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)，在ACLF中能早期預(yù)測不良的臨床結(jié)局，Agiasotelli等[7]的研究也得出了這個結(jié)論。有研究表明，在ACLF患者中，NLR≤2.36時，患者的病死率較低，NLR值>6.5時，90 d內(nèi)的死亡風(fēng)險極高[8,9]。

綜上所述，NLR是具有一定潛力的、可作為獨立預(yù)測的指標(biāo)，結(jié)合MELD評分，可以預(yù)測早期風(fēng)險較高的ACLF患者病死率。然而，此項研究樣本量偏小，具有一定的局限性。未來將進(jìn)一步進(jìn)行大樣本標(biāo)本收集及前瞻性研究，以期進(jìn)一步闡明NLR及SIRS等在ACLF發(fā)生發(fā)展中的作用。