李 陸，文 靚，房德敏，陳 青

(1．天津市天津醫(yī)院，天津 300211； 2.天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，天津 300170)

喹諾酮類藥物是一類合成抗菌藥，其以抗菌譜廣、吸收迅速、半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，在感染性疾病的治療中發(fā)揮重要作用。隨著喹諾酮類藥物的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報(bào)道也在不斷增多。除了胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)、光敏反應(yīng)及肌腱斷裂外，有關(guān)喹諾酮類藥物引起患者QT間期延長(zhǎng)，甚至誘發(fā)TdP(尖端扭轉(zhuǎn)型室速)，導(dǎo)致患者死亡的事件也時(shí)有發(fā)生，給臨床安全用藥帶來(lái)了嚴(yán)重的影響。本文通過對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)喹諾酮類藥物致患者QT間期延長(zhǎng)的病歷報(bào)道進(jìn)行回顧性分析，希望借此發(fā)現(xiàn)服用該藥引發(fā)QT間期延長(zhǎng)的相關(guān)因素，為臨床用藥選擇方面提供相關(guān)指導(dǎo)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)安全合理用藥。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 以“QT interval”、“cardiac toxicity”、“adverse drug reaction”、“quinolones”為關(guān)鍵詞，檢索Pubmed(1966—)，Embase(1974—)，Cochrane(1999—)三個(gè)外文數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索文獻(xiàn)2 284篇；以“QT間期”、“心臟毒性”、“不良反應(yīng)”、“喹諾酮”為關(guān)鍵詞，檢索VIP(1978—)、WANFANG(1978—)、CBM(1978—)、CNKI(1979—)四個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索文獻(xiàn)1 373篇，檢索截至2018年3月。逐篇仔細(xì)閱讀，排除綜述、臨床研究及病例信息不完整的文獻(xiàn)，納入語(yǔ)種為中文和英文的喹諾酮類抗菌藥引起QT間期延長(zhǎng)的個(gè)案報(bào)道。

1.2研究方法 運(yùn)用Endnote X8軟件導(dǎo)入整理文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)摘要，并根據(jù)文獻(xiàn)納入及剔除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有導(dǎo)入文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。提取文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息，如患者性別、年齡、臨床診斷、用法用量、藥物不良反應(yīng)發(fā)生的癥狀、處理及轉(zhuǎn)歸等，錄入Excel進(jìn)行分類匯總，最后根據(jù)匯總評(píng)價(jià)分析喹諾酮類藥物致患者QT間期延長(zhǎng)的因素。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本情況

2.1.1文獻(xiàn)篩選及基本特征 共檢出2 282篇英文，1 373篇中文，1篇西班牙語(yǔ)和1篇法語(yǔ)，最終納入中文文獻(xiàn)14篇，英文文獻(xiàn)24篇。涉及國(guó)內(nèi)案例22例，國(guó)外案例28例。

2.1.2患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病及過敏史 最終納入的應(yīng)用喹諾酮類藥物引起QT間期延長(zhǎng)的患者病例50例，其中包括男性患者19例(占38%)，女性患者31例(占62%)，中位年齡70.5歲(16～95歲)。個(gè)別患者合并基礎(chǔ)疾病，如冠心病、高血壓、糖尿病等。其中，合并心血管疾病的患者18例，主要包括冠心病、房顫、心絞痛、心力衰竭等，占總病例的36%。既往有食物或藥物過敏史的患者5例，過敏藥物為青霉素、頭孢菌素、磺胺、布洛芬、阿司匹林、可待因、必妥碘。

2.1.3用藥目的及品種 納入的50例病例應(yīng)用喹諾酮類藥物均是治療感染性疾病，如肺炎、泌尿系感染、上呼吸道感染、結(jié)腸炎、膽囊炎、竇膜炎等。涉及的喹諾酮類藥物有8種，包括莫西沙星16例、左氧氟沙星8例、環(huán)丙沙星15例、諾氟沙星1例、加替沙星7例、加雷沙星1例、司帕沙星2例。

2.1.4藥物相互作用 納入的病例中，單獨(dú)應(yīng)用喹諾酮類藥物有10例，存在聯(lián)合用藥的有40例。對(duì)其共用藥物進(jìn)行分析評(píng)估發(fā)現(xiàn)，其中有20例存在聯(lián)合應(yīng)用其他可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)藥物的情況，如地高辛、胺碘酮、氟康唑、西酞普蘭等[1-5]。

2.2納入病例的ADR表現(xiàn)

2.2.1心臟不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間 本次收集的病例都是應(yīng)用喹諾酮類藥物引發(fā)心臟毒性的案例，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，50例患者發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間一般在用藥后的32.7 h。

2.2.2心臟不良反應(yīng)的表現(xiàn) 喹諾酮類藥物的心臟毒性常表現(xiàn)為心律失常和QT間期延長(zhǎng)，納入的50份病例中，20例出現(xiàn)心律失常，46例出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，平均延長(zhǎng)時(shí)間為147 ms。7例出現(xiàn)暈厥，32例誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TdP)。

2.3ADR處理與轉(zhuǎn)歸情況 92%的患者停止給予喹諾酮類藥物或/和聯(lián)合其他處理措施(如靜脈滴注硫酸鎂改善心率、心肺復(fù)蘇等)后，其QT間期逐漸下降，最終恢復(fù)到正常范圍。有2例患者自動(dòng)出院，且出院時(shí)QT間期仍未恢復(fù)，轉(zhuǎn)歸情況不詳。另有2例患者采用以上措施仍不能逆轉(zhuǎn)病情，最終死亡。見表1和表2。

3 討論

3.1喹諾酮類藥物引起QT間期延長(zhǎng)的機(jī)制 對(duì)于喹諾酮類藥物引起QT間期延長(zhǎng)的作用機(jī)制說法不一，有些學(xué)者認(rèn)為，喹諾酮類藥物通過干擾HEGR基因來(lái)達(dá)到阻斷心臟電壓門控通道IKr、延長(zhǎng)QT間期作用。另有學(xué)者認(rèn)為[44]，喹諾酮類藥物引起QT間期延長(zhǎng)的發(fā)病機(jī)制是在K+、Na+、Ca2+離子通道共同作用下實(shí)現(xiàn)的，即：①藥物阻斷心肌細(xì)胞K通道，心肌細(xì)胞動(dòng)作電位延長(zhǎng)，QT間期延長(zhǎng)；②增加心肌細(xì)胞Na+和Ca2+的內(nèi)流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間，QT間期延長(zhǎng)。

由此來(lái)看，QT間期延長(zhǎng)通常會(huì)伴隨低血鉀的出現(xiàn)。納入的50份病例中，有32份病例包含隨機(jī)血鉀數(shù)值。7份存在低血鉀的情況，其中5份出現(xiàn)TdP。因此，應(yīng)用喹諾酮類藥物是否會(huì)發(fā)生QT間期延長(zhǎng)，甚至TdP的心臟不良反應(yīng)或許可以通過服藥前后血鉀的變化提前預(yù)測(cè)。

3.2喹諾酮類藥物引起QT間期延長(zhǎng)與患者因素的關(guān)系 喹諾酮類藥物引發(fā)QT間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)可能與患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病有關(guān)。對(duì)納入病例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用喹諾酮類藥物的女性更容易發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)，該不良反應(yīng)發(fā)生率比男性高24%。有學(xué)者研究莫西沙星引發(fā)QT間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)與患者性別的關(guān)系得出相同的結(jié)論[45]，分析原因可以用藥物暴露程度來(lái)解釋，服用同等劑量的莫西沙星后，女性血藥濃度峰值比男性高40%左右。

喹諾酮類藥物引起患者QT間期延長(zhǎng)與患者年齡關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用喹諾酮類藥物的老年人更易出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)的情況。這可能是由于老年患者隨著年齡的增長(zhǎng)，身體各系統(tǒng)機(jī)能減退，肌體對(duì)藥物的代謝、排泄功能也隨之減退，藥物暴露濃度和時(shí)間延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致老年人服用喹諾酮類藥物產(chǎn)生心臟ADR的概率比年輕人高。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，納入的病例中，多數(shù)合并高血壓、糖尿病、腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，36%的患者合并冠心病、房顫等心血管疾病。由此推測(cè)，合并心血管疾病的患者應(yīng)用喹諾酮類藥物更易引發(fā)心臟毒性。

因此，合并心血管疾病的老年女性患者選擇喹諾酮類藥物需謹(jǐn)慎，必要時(shí)需要監(jiān)測(cè)QT間期。

續(xù)表1

表2 喹諾酮類抗菌藥引發(fā)QT間期延長(zhǎng)的時(shí)間及轉(zhuǎn)歸情況

續(xù)表2

3.3不同喹諾酮類抗菌藥引發(fā)QT間期延長(zhǎng)的差異 QT間期延長(zhǎng)及誘發(fā)TdP是喹諾酮類藥物的心臟不良反應(yīng)，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)及TdP的概率不同，有些甚至相差幾十倍。截止至2003年，美國(guó)FDA收到的個(gè)案報(bào)道[1]，誘發(fā)TdP的氟喹諾酮類按發(fā)生率依次為司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。

本次納入的病例共涉及8種喹諾酮類藥物，主要應(yīng)用的有：莫西沙星(16例)、環(huán)丙沙星(15例)、左氧氟沙星(8例)和加替沙星(7例)。其引發(fā)QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率分別為：32%、30%、16%和14%，且都在不同程度上誘發(fā)了TdP，誘發(fā)TdP的概率從大至小為：環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。此結(jié)果與之前FDA的結(jié)果略有差異，可能與之前統(tǒng)計(jì)缺乏莫西沙星相關(guān)數(shù)據(jù)，司帕沙星和格帕沙星因誘發(fā)TdP概率較高而被迫撤市等有關(guān)，但兩個(gè)結(jié)果都顯示不同種喹諾酮類藥物引發(fā)QT間期延長(zhǎng)及誘發(fā)TdP的概率存在差異。

3.4喹諾酮類藥物引起QT間期延長(zhǎng)與發(fā)生TdP的關(guān)系 QT間期是反映心室肌動(dòng)作電位去極化和復(fù)極化全過程的時(shí)間指標(biāo)，常用校正的QT間期(corrected QT interval,QTc)表示。QT間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致心律失常，嚴(yán)重者可誘發(fā)TdP，甚至可能導(dǎo)致死亡。目前我國(guó)QTc異常延長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)暫時(shí)采用的是美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)，即推薦QTc正常值男性為470 ms，女性為480 ms；且不管是男性還是女性，QTc值>500 ms均為明顯異常[44]。

納入的病例有36份含用藥前后QTc數(shù)據(jù)，用藥前平均QTc為435 ms，用藥后為573 ms，根據(jù)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)屬于存在QT間期明顯異常的情況。QT間期平均延長(zhǎng)138 ms，且有64%的患者發(fā)生TdP。有研究顯示[46]，QT間期每增加10 ms，TdP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5%～7%，與本次病例統(tǒng)計(jì)所得結(jié)果吻合。

3.5喹諾酮類藥物心臟不良反應(yīng)的防治 在應(yīng)用喹諾酮類藥物之前，應(yīng)先詢問患者的藥物過敏史及病史，有嚴(yán)重心血管疾病、高齡、電解質(zhì)紊亂或肝腎功能不全的患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。先天性QT間期延長(zhǎng)的患者應(yīng)避免使用喹諾酮類藥物。應(yīng)用喹諾酮類藥物時(shí)，劑量不宜過大，應(yīng)緩慢滴注，避免與可延長(zhǎng)QT間期或引起心動(dòng)過緩的藥物聯(lián)合應(yīng)用[47]。此外，在服用喹諾酮類藥物期間要注意監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，及時(shí)糾正電解質(zhì)的紊亂[9]。

喹諾酮類藥物致QT間期延長(zhǎng)及誘發(fā)TdP的不良反應(yīng)與患者年齡、性別及合并疾病等因素有關(guān)，選用該類藥物前，臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)充分評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。使用過程中還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類藥物的用藥監(jiān)護(hù)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，保障患者的用藥安全。