王凱麗，祁秀娟

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，青島 266100)

子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)現(xiàn)已成為影響女性生育功能的主要疾病之一，目前報(bào)道約累及2%～18%的育齡婦女，不孕女性中內(nèi)異癥的發(fā)病率在25%～50%，內(nèi)異癥患者中有30%～50%合并不孕，且有逐年增加的趨勢[1]。內(nèi)異癥導(dǎo)致不孕的機(jī)制復(fù)雜，病理類型較多，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥最多見，也是最易導(dǎo)致不孕的病理類型。約80%病變累及一側(cè)卵巢，50%同時(shí)波及雙側(cè)[2]，并且隨著病情發(fā)展，形成卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(卵巢內(nèi)異囊腫)，使正常卵巢組織受到破壞，導(dǎo)致卵子質(zhì)量下降、卵巢激素分泌異常，從而影響胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性等多個(gè)環(huán)節(jié)并最終影響受孕[3]。目前多采用腹腔鏡下卵巢內(nèi)異囊腫剝除術(shù)，但手術(shù)過程會(huì)對(duì)卵巢正常組織造成一定的損傷。本文回顧性分析134例卵巢內(nèi)異囊腫剝除術(shù)患者的臨床病歷資料，分析可能影響術(shù)后妊娠結(jié)局的相關(guān)因素，以期更好地指導(dǎo)臨床。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

2013年1月至2017年12月就診于山東省煙臺(tái)市毓璜頂醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科的內(nèi)異癥性不孕癥患者。內(nèi)異癥分期采用美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(ASRM)的修正版子宮內(nèi)膜異位癥分期法(r-AFS)，內(nèi)異癥生育力指數(shù)EFI采用2013年Adamson[4]再次證實(shí)的評(píng)分系統(tǒng)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合不孕癥診斷；②術(shù)中腹腔鏡探查可見卵巢內(nèi)異病灶且術(shù)后經(jīng)過病理證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥42歲；②術(shù)中檢查輸卵管不通者；③男方近期精液常規(guī)異常者；④合并卵巢其他類型腫瘤或乳腺癌，近期有卵巢手術(shù)史或全身放化療史，GnRH-a使用史者；⑤合并其他內(nèi)分泌疾病：多囊卵巢綜合征，高泌乳素血癥，甲狀腺功能異常，腎上腺皮質(zhì)腫瘤者；⑥嚴(yán)重宮腔粘連，子宮生殖道畸形，粘膜下子宮肌瘤等因?qū)m腔原因不孕者。

共納入術(shù)中r-AFS分期為Ⅲ～Ⅳ期的患者145例，排除其中術(shù)后復(fù)發(fā)行二次手術(shù)者3例、失訪8例，最終納入研究134例。術(shù)后隨訪1～3年，隨訪患者是否妊娠、妊娠的方式、妊娠距離手術(shù)的時(shí)間、妊娠的結(jié)局。按術(shù)后自然方式妊娠結(jié)局分為自然妊娠成功組(43例)和自然妊娠失敗組(91例)；按術(shù)后自然試孕失敗后IVF-ET助孕結(jié)局分為助孕成功組(33例)和助孕失敗組(16例)。

二、研究方法

1.手術(shù)方法：腹腔鏡下全面綜合評(píng)估盆腔粘連程度，進(jìn)行r-AFS分期；術(shù)中酌情給予輸卵管傘端粘連松解術(shù)，傘端造口術(shù)，傘端成形術(shù)，盆腔粘連松解術(shù)等；若臟器淺表處探及子宮內(nèi)膜異位病灶則行局部異位病灶電灼術(shù)；對(duì)卵巢內(nèi)異囊腫均采用囊腫剝除術(shù)：先行分離鉗提起，剪刀做銳性切口，鉗夾分離或生理鹽水分離囊腫壁，盡量完整剝除并送快速病理，使用3-0可吸收線縫扎止血，檢查創(chuàng)面無明顯滲血，生理鹽水沖洗腹腔至液清，快速病理提示卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫后，常規(guī)縫合腹部切口。

2.研究指標(biāo)：比較分析妊娠成功與妊娠失敗患者的年齡、不孕年限、不孕類型、囊腫的單/多發(fā)性、囊腫的直徑、囊腫單/雙側(cè)、囊腫剝除方式、術(shù)前CA125的水平、生育指數(shù)(EFI)等因素的差異。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者一般資料

共納入134例患者。其中，原發(fā)不孕86例，繼發(fā)不孕48例；r-AFS分期Ⅲ期72例，Ⅳ期62例。

二、術(shù)后隨訪妊娠結(jié)局

術(shù)后隨訪1～3年。自然試孕成功43例，自然妊娠率32.09%，其中31例(72.1%)于術(shù)后6個(gè)月內(nèi)成功妊娠，6～12個(gè)月內(nèi)成功妊娠8例(18.6%)，超過12個(gè)月妊娠4例(9.3%)；自然試孕失敗行IVF-ET助孕49例，成功妊娠33例，其中21例(63.6%)于術(shù)后12個(gè)月內(nèi)成功妊娠，超過12個(gè)月妊娠12例(36.4%)。

三、術(shù)后自然妊娠結(jié)局的影響因素分析

1.單因素分析：與自然試孕失敗組相比，成功組的年齡更小、不孕年限更短、r-AFS分期更低、EFI更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而囊腫的單/雙側(cè)、囊腫的單/多發(fā)性、不孕類型、術(shù)前CA125值、囊腫剝除方式及囊腫的直徑，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.多因素分析：將各種可能影響術(shù)后自然妊娠結(jié)局的因素均納入二元Logistic回歸，高齡是影響術(shù)后妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)(表2)。

表1 影響術(shù)后自然妊娠結(jié)局的單因素分析[(±s)，M(P25，P75)]

注：與自然妊娠失敗組比較，*P<0.05

表2 影響術(shù)后自然妊娠結(jié)局的多因素分析

注：*P<0.05

四、術(shù)后IVF-ET助孕結(jié)局的影響因素分析

1.單因素分析：與助孕失敗組相比，助孕成功組的EFI更高(P<0.05)，而年齡、不孕年限、r-AFS分期、囊腫單/雙側(cè)、囊腫單/多發(fā)性、不孕類型、術(shù)前CA125值、囊腫剝除方式、囊腫的直徑，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

2.多因素分析：將各種可能影響術(shù)后助孕結(jié)局的因素均納入二元Logistic回歸，高齡、囊腫多發(fā)是影響術(shù)后助孕結(jié)局的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)(表4)。

表3 影響術(shù)后IVF-ET助孕結(jié)局的單因素分析[(±s)，M(P25，P75)]

注：與助孕失敗組相比，*P<0.05

表4 影響術(shù)后IVF-ET助孕結(jié)局的多因素分析

注：*P<0.05

討 論

一、腹腔鏡卵巢內(nèi)異囊腫剝除術(shù)對(duì)妊娠結(jié)局的影響

成功的臨床妊娠主要取決于良好的卵巢儲(chǔ)備，卵巢儲(chǔ)備良好是指卵巢具有一定數(shù)量的優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞，而卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫從多個(gè)環(huán)節(jié)破壞了卵巢的儲(chǔ)備功能。目前AMH被公認(rèn)為是評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備較為良好的指標(biāo)，既往的諸多研究顯示卵巢內(nèi)異囊腫剝除術(shù)患者術(shù)后AMH均有不同程度的下降，這源于卵泡被不同程度地破壞。腹腔鏡卵巢囊腫剝除術(shù)對(duì)囊壁的剝離會(huì)使部分卵巢皮質(zhì)丟失，即使經(jīng)驗(yàn)再豐富的醫(yī)生也不能完全避免這種情況的發(fā)生；術(shù)中盡可能采用縫扎止血可以減少雙極電凝對(duì)卵巢皮質(zhì)造成的破壞，但止血過程依然會(huì)影響卵巢的血供，也會(huì)損傷部分卵泡[7]。因此手術(shù)的必要性主要體現(xiàn)在：盡可能減少異位囊腫對(duì)受孕能力的影響，最大程度地恢復(fù)解剖位置，恢復(fù)卵巢的排卵功能，緩解盆腔痛等癥狀，從而改善妊娠結(jié)局[8]。既往的研究證實(shí)，手術(shù)對(duì)于部分卵巢儲(chǔ)備較好的患者，生理鹽水沖洗盆腔可以顯著改善盆腔內(nèi)環(huán)境；松解輸卵管傘端粘連、傘端成形術(shù)等可以更好地恢復(fù)輸卵管的拾卵功能，從而顯著改善臨床妊娠結(jié)局，保護(hù)生育力，提高妊娠率[9]。本研究的結(jié)果顯示：134例內(nèi)異癥性不孕癥患者在接受腹腔鏡手術(shù)后，術(shù)后隨訪1～3年自然妊娠43例，自然妊娠率32.09%，腹腔鏡手術(shù)可以改善三分之一患者的臨床妊娠結(jié)局。

二、年齡、不孕年限對(duì)妊娠結(jié)局的影響

卵巢儲(chǔ)備主要取決于患者的年齡，卵巢儲(chǔ)備功能35歲之前下降緩慢，35歲以上顯著下降。隨著不孕年限的延長，盆腹腔內(nèi)可能存在更為嚴(yán)重的盆腔炎性環(huán)境，更糟糕的解剖關(guān)系，卵巢輸卵管表面的粘連可能更為致密，從而影響排卵[10]。本研究中自然妊娠成功組的年齡更小、不孕年限更短、r-AFS分期更低、EFI更高(P<0.05)，多因素分析也顯示年齡是影響術(shù)后自然妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)；不孕年限雖然不是影響術(shù)后自然妊娠結(jié)局的因素，但其回歸系數(shù)仍然提示隨著不孕年限的增加，妊娠結(jié)局有下降趨勢。因此臨床上應(yīng)更強(qiáng)調(diào)對(duì)于年輕、卵巢儲(chǔ)備較好的不孕癥患者，應(yīng)該積極手術(shù)，從而增加自然妊娠幾率。

三、卵巢內(nèi)異囊腫的單/多發(fā)性對(duì)妊娠結(jié)局的影響

既往的研究提示，卵巢內(nèi)異囊腫患者術(shù)后行IVF-ET時(shí)卵巢對(duì)控制性卵巢刺激(COS)的反應(yīng)性顯著降低，提示內(nèi)異囊腫本身降低了卵巢的儲(chǔ)備和卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性[11]。筆者認(rèn)為，多發(fā)性的內(nèi)異囊腫比單發(fā)性囊腫有更多的卵巢破壞灶的接觸面積，從而破壞更多的卵巢皮質(zhì)，造成卵泡的丟失。本研究中影響術(shù)后IVF-ET妊娠結(jié)局的多因素分析結(jié)果提示：囊腫的多發(fā)性是獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)，回歸系數(shù)提示隨著囊腫多發(fā)，妊娠率有下降趨勢。相對(duì)來說，多發(fā)囊腫更能對(duì)卵巢造成破壞，因此建議備孕期間B超提示卵巢多發(fā)內(nèi)異囊腫的患者，要采取更為積極的干預(yù)措施。

四、r-AFS分期、EFI對(duì)妊娠結(jié)局的影響

r-AFS分期雖然可將內(nèi)異癥進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，但EFI相比r-AFS而言，優(yōu)勢在于能更好地預(yù)測患者術(shù)后的自然妊娠結(jié)局[12]，也是目前公認(rèn)的最常用的預(yù)測指標(biāo)[13]，二者與妊娠結(jié)局相關(guān)。既往的研究[14]顯示，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者之間的妊娠結(jié)局有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究納入的所有卵巢內(nèi)異囊腫患者均為Ⅲ期、Ⅳ期，自然妊娠成功組的r-AFS分期更低、EFI更高，多因素分析雖然沒有顯示顯著差異，但回歸系數(shù)仍然提示，隨著分期的增加和EFI的降低，妊娠結(jié)局有下降趨勢。

五、術(shù)后不同時(shí)間段內(nèi)妊娠結(jié)局的情況

術(shù)后自然期待成功妊娠43例，其中術(shù)后6個(gè)月內(nèi)成功妊娠31例，約72.1%；6～12個(gè)月內(nèi)成功妊娠8例，占18.6%；超過12個(gè)月妊娠4例，占9.3%。對(duì)于行IVF-ET妊娠成功的33例患者，其中12個(gè)月內(nèi)成功21例，占63.6%；超過12個(gè)月妊娠12例，占36.4%。以上數(shù)據(jù)提示：卵巢內(nèi)異囊腫患者腹腔鏡術(shù)后嘗試自然妊娠在術(shù)后半年內(nèi)妊娠率最高，超過半年后自然妊娠率明顯下降，對(duì)于術(shù)后嘗試自然妊娠半年未孕的患者，應(yīng)盡早行助孕治療。

綜上所述，卵巢內(nèi)異囊腫患者常合并不孕，內(nèi)異癥現(xiàn)已成為影響育齡期婦女成功妊娠的主要因素之一，而內(nèi)異癥又通過復(fù)雜的機(jī)制來影響患者的妊娠結(jié)局，但具體發(fā)病機(jī)制至今未明。目前，對(duì)于卵巢內(nèi)異囊腫(直徑>4 cm)患者常采用腹腔鏡下卵巢內(nèi)異囊腫剝除的方式[15]，手術(shù)旨在最大限度地去除所有肉眼可見的內(nèi)異病灶，盡量恢復(fù)卵巢及盆腔的解剖結(jié)構(gòu)，腹腔沖洗改善盆腔內(nèi)異炎性環(huán)境。但手術(shù)中如電凝、氣化、縫扎止血等操作本身又不可避免地對(duì)卵巢皮質(zhì)造成損傷。因此，權(quán)衡手術(shù)對(duì)于改善妊娠結(jié)局的利弊仍然是目前臨床上的難題。2014年ESHRE對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥患者管理指南中，只建議I期或Ⅱ期的內(nèi)異癥患者，在接受輔助生殖技術(shù)之前，可以使用手術(shù)的方式來提高種植成功率，從而改善妊娠率和出生率；指南對(duì)Ⅲ、Ⅳ期患者建議盡早實(shí)施輔助生育技術(shù)助孕。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后充分評(píng)估卵巢內(nèi)異囊腫患者的EFI 可以很好地預(yù)測臨床妊娠結(jié)局。對(duì)于年輕的有生育要求的卵巢內(nèi)異囊腫性不孕癥患者，可以積極采用手術(shù)方式治療，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)自然試孕或12個(gè)月內(nèi)接受輔助生殖技術(shù)助孕，都會(huì)有較好的妊娠結(jié)局。但卵巢內(nèi)異囊腫患者的不孕問題仍需要大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，獲得高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來幫助制定更為優(yōu)質(zhì)的臨床治療指南，從而更全面、更高效地改善內(nèi)異癥不孕患者的生育結(jié)局。