● 朱 星 蒲 翔 金亞弦 陳雅婷

隨著城市經濟的高速發(fā)展以及社會生活的日益變遷，糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)的發(fā)生率逐年遞增，成為疾病發(fā)展過程中不容忽視的一大方面，隨著糖尿病在人群中密集發(fā)展，其慢性并發(fā)癥糖尿病周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)逐漸成為了常見病與多發(fā)病。有報道稱新診斷的2型糖尿病(T2DM)患者中，其中10%已經存在DPN，糖尿病病程超過10年的患者，會發(fā)生不同程度的DPN占50%以上。糖尿病周圍神經病變起病隱襲、發(fā)病率高，其病理改變與臨床癥狀的嚴重程度不成正比[1]。關于其發(fā)病機制，有研究表明糖尿病患者的糖代謝紊亂和高血糖可導致神經內葡萄糖、果糖和山梨醇糖升高，引起神經細胞內滲透壓升高，細胞腫脹、變性，導致神經脫鞘樣改變，從而使神經傳導發(fā)生變化，周圍神經發(fā)生改變；另一種發(fā)病原因是由于高血糖所致的周圍神經營養(yǎng)障礙[2]。糖尿病周圍神經病變是一種神經損傷性疾病，臨床上常伴有高血糖的特征[3]。同時，DPN檢測的金標準是有髓神經纖維的傳導速度減慢，而DPN可累及感覺神經、運動神經和自主神經，但臨床上以感覺神經最為常見。糖尿病周圍神經病變在祖國醫(yī)學中屬于“血痹”“麻木”“痿證”“痛證”等范疇[4]，現(xiàn)代醫(yī)學對于糖尿病周圍神經病變的治療手段十分豐富，除控制血糖外，多應用維生素B族、營養(yǎng)神經藥物、血管擴張劑、鎮(zhèn)痛藥物、降血脂藥物等對癥治療，但療效欠佳。而針刺療法，通過刺激局部腧穴，從而起到疏通經脈及調養(yǎng)臟腑生理功能的作用。針刺的諸多功效，可以改善血液的高凝狀態(tài)引起的神經缺血缺氧，對局部的營養(yǎng)狀態(tài)進行修正，同時能夠提高人體血漿的胰島素活性，故針刺可以改善高血糖的癥狀，從而對于治療糖尿病周圍神經病變發(fā)揮著良好的療效[5]。

由于針刺聯(lián)合基礎療法治療DPN的臨床報道在針灸聯(lián)合基礎療法治療DPN的臨床報道的總體數(shù)量中所占的比重較低，并且診斷標準、治療手段以及療效判定標準不統(tǒng)一，樣本含量過少，從而使臨床療效難以肯定。因此，本研究對針刺聯(lián)合基礎療法治療糖尿病周圍神經病變的隨機對照研究進行系統(tǒng)評價，以探討針刺聯(lián)合基礎療法治療糖尿病周圍神經病變是否真正有效，以期為臨床診療提供合理而充分的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(RCT)，文獻報告有“隨機”字樣的納入，是否采用盲法不限。

1.1.2 觀察對象 符合WHO診斷標準的糖尿病患者，不受糖尿病類型、年齡、性別、病程、病例來源、血糖控制情況及種族限制；伴有不同程度的肢體感覺、運動神經功能缺損的臨床表現(xiàn)，如：肢體疼痛、麻木、感覺異常、皮膚深淺感覺減退等癥狀，膝腱反射、肱二頭肌反射減退或消失等體征；肌電圖顯示周圍感覺或運動神經傳導障礙；排除能導致周圍神經病變的除糖尿病以外的其它疾病，如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、肉樣瘤病等。

1.1.3 干預措施 治療組采用針刺療法(其中針具材料、治療選穴、實施手法、留針時間及療程不限)加基礎治療；對照組為單用基礎治療。

1.1.4 結局指標 主要指標：試驗結束時臨床癥狀及體征改善的總有效率。次要指標：神經傳導速度(感覺神經和運動神經)。

1.2排除標準有嚴重全身疾病、嚴重精神障礙的患者；未設對照組的文獻；治療組與對照組使用的基礎治療不一致的研究；疑為一稿多發(fā)的研究。

1.3文獻檢索通過計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(CNKI)、維普、貴州數(shù)字圖書館、PubMed等5個數(shù)據(jù)庫，檢索期限從建庫開始至2017年6月。語種限中、英文。中文檢索詞為：針刺AND(糖尿病周圍神經病變OR血痹OR痿證OR痛證)AND臨床；英文檢索詞包括：diabetes、diabeitc peripheral neuropathy、acupuncture等。

1.4文獻篩選和資料提取文獻的篩檢和數(shù)據(jù)提取由2名評價員獨立完成，意見不一致處經討論解決。

1.5方法學質量評估參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3.0版中的RCT偏倚風險評估方法評估納入研究的方法學質量，包括隨機方法、隱蔽分組、盲法、不完整結局數(shù)據(jù)偏倚、選擇性報告偏倚和其它偏倚。

1.6數(shù)據(jù)分析采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)，計量資料采用加權均數(shù)差(WMD)，兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。各納入研究結果之間的異質性分析采用I2表示，I2<25%表示研究間異質性風險低，I2≥50%提示研究間存在明顯異質性。如果異質性明顯(I2>50%)，則選擇隨機效應模型(ramdomed effects model)。若異質性仍然明顯，將進一步查找產生異質性的原因，使用亞組分析、敏感性分析等進行分析。無法進行合并分析的，不作Meta分析，只進行描述性分析。若納入研究不存在異質性時，采用固定效應模型(fixed effects model)進行合并分析。

2 結果

2.1納入研究的特征按照檢索策略，共檢索出相關文獻318篇，排除重復文獻后獲得278篇文獻，通過閱讀文題、摘要及全文等，最終納入7篇有關針刺聯(lián)合基礎療法治療糖尿病周圍神經病變的隨機對照試驗研究(見圖1)。納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 基本信息提取一覽表

2.1.1 研究對象 7個研究共納入580例患者，其中男317例，女263例。平均每個研究納入83例受試者，最少60例，最多101例。治療組292例，對照組288例。研究發(fā)表于2011年～2017年。

7個研究中僅有2個提及診斷標準出處，1個[9]參照《實用內科學》中相關疾病判斷指南，1個[12]參照1999年WHO糖尿病診斷標準、分類標準與周圍神經病變的診斷標準。

2.1.2 干預措施 7個研究中均為針刺治療加基礎治療與基礎治療的隨機對照試驗，基礎治療均包含了降血糖與營養(yǎng)神經的給藥措施。治療方法：口服基礎治療藥物，Qd或者Qod。針刺治療中穴位數(shù)量不等，選穴不固定，留針時間20～40min不等，Qd或者Qod，留針期間采用靜留針或動留針，療程15～62d不等。見表1。

2.1.3 測量指標 7個研究中只有6個[7-12]研究明確報告了有效率，另外1個[6]研究僅報告了有效結果。有3個[7，11，12]研究報告了正中神經的感覺神經傳導速度，僅有1個[11]研究報告了脛神經的感覺神經傳導速度，僅有1個[12]研究報告了腓總神經的感覺神經傳導速度。有3個[7，11，12]研究報告了正中神經的運動神經傳導速度，有2個[7，11]研究報告了脛神經的運動神經傳導速度，僅有1個[12]研究報告了尺神經的運動神經傳導速度。

2.2納入研究的方法學質量納入的研究均提及了隨機分配，2個[7，9]研究描述了隨機分配方法(其中，1個[7]研究采用抽簽法進行隨機分配，1個[9]研究采用隨機數(shù)字表法進行分配)，剩余的5個研究沒有描述隨機分配方法。在盲法和分配隱藏方面所有研究均未提及。結局數(shù)據(jù)報道不完全。通過對文獻分析發(fā)現(xiàn)，文獻質量普遍較低，對試驗設計和方法學方面很少報道。見圖2。

圖2 納入文獻質量風險偏倚評估

2.3研究結果

2.3.1 DPN癥狀和體征改善的總有效率 納入研究均報告了有效等級，將“治愈、顯效、有效、好轉”等歸為有效，統(tǒng)稱為總有效率，其余歸為無效(有效是指患者用藥后臨床癥狀、體征、神經傳導速度和實驗室檢查等各項指標均較用藥前有所好轉)。

納入的研究中，其中6個[7-12]研究明確報告了有效率，對其有效率進行Meta分析。結果顯示，研究具有同質性(I2=7%)，選用固定效應模型分析，合并RR及95%CI為3.85(2.34～6.35)，見圖3。Meta分析結果提示針刺聯(lián)合基礎療法治療糖尿病周圍神經病變的有效率優(yōu)于單用基礎治療。

另1個研究[6]因僅報告了有效結果，缺乏相關數(shù)據(jù)，采用描述性分析：寧飛等[6]研究顯示，針刺聯(lián)合基礎療法與基礎療法對照治療糖尿病周圍神經病變，其差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，分析結果提示針刺聯(lián)合基礎療法治療糖尿病周圍神經病變有效率優(yōu)于單用基礎療法。

圖3 DPN癥狀與體征改善的總有效率比較

2.3.2 DPN感覺神經傳導速度的改善情況

2.3.2.1 正中神經感覺神經傳導速度 有3個[7，11，12]研究報告了正中感覺神經傳導速度，這3個研究使用連續(xù)型數(shù)據(jù)報告，課題組將這3個采用連續(xù)型數(shù)據(jù)報告的同質研究進行合并分析，Meta分析結果顯示，研究存在異質性(I2=55%)，無法合并分析，對這3個研究進行敏感性分析。

敏感性分析：首先對秦麗穎等[7]研究、葉大智等[11]研究、鄧柳玉等[12]研究進行對比分析。從療程上看，葉大智等[11]研究和鄧柳玉等[12]研究的療程選擇有一定范圍。針刺選穴中均包含了肩髃、解溪、陽陵泉、三陰交、內庭。說明了在神經傳導功能方面，使用了神經電生理、肌電圖進行檢測。故剔除秦麗影等[7]研究的數(shù)據(jù)，將葉大智等[11]研究和鄧柳玉等[12]研究合并進行Meta分析。結果顯示，異質性明顯降低，研究具有同質性(I2=0%)，采用固定效應模型分析，合并RR及95%CI為6.20(4.49～7.91)，見圖4。對秦麗穎等[7]研究進行描述性分析，將經過治療后的對照組病人與試驗組病人的正中感覺神經功能情況進行對照發(fā)現(xiàn)，試驗組病人的治療效果明顯好于對照組病人的治療效果，P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。

分析結果顯示，針刺聯(lián)合基礎療法改善糖尿病周圍神經病變的正中感覺神經的傳導速度較單用基礎療法效果更佳。

圖4 DPN正中感覺神經傳導速度的改善情況比較敏感性分析

2.3.2.2 脛神經感覺神經傳導速度 僅有1個[11]研究報告脛神經的感覺神經傳導速度的檢測結果(共66名患者)，采用描述性分析：葉大智等用針刺聯(lián)合基礎療法的試驗組與單用基礎療法的對照組進行對照研究，結果顯示，兩組在脛神經感覺神經傳導速度方面差異具有統(tǒng)計學意義，P<0.05，提示針刺聯(lián)合基礎療法改善糖尿病周圍神經病變的脛神經感覺神經傳導速度要優(yōu)于單用基礎療法。

2.3.2.3 腓總神經感覺神經傳導速度 僅有1個[12]研究報告腓總神經的感覺神經傳導速度的檢測結果(共86名患者)，采用描述性分析：鄧柳玉等用針刺聯(lián)合基礎療法的試驗組與單用基礎療法的對照組進行對照研究，結果顯示，試驗組的腓總神經感覺神經的傳導速度要快于對照組，P<0.01，差異具有統(tǒng)計學意義，提示針刺聯(lián)合基礎療法對于改善糖尿病周圍神經病變的腓總神經感覺神經傳導速度要優(yōu)于單用基礎療法。

2.3.3 DPN運動神經傳導速度的改善情況

2.3.3.1 正中神經運動神經傳導速度 有3個[7，11，12]研究報告了正中運動神經傳導速度，這3個研究使用連續(xù)型數(shù)據(jù)報告，課題組將這3個采用連續(xù)型數(shù)據(jù)報告的同質研究進行合并分析，Meta分析結果顯示，研究存在異質性(I2=97%)，無法合并分析，對這3個研究進行敏感性分析。

敏感性分析：首先對秦麗穎等[7]研究、葉大智等[11]研究、鄧柳玉等[12]研究進行對比分析。葉大智等[11]研究和鄧柳玉等[12]研究的療程較長。針刺選穴中均包含了肩髃、解溪、陽陵泉、三陰交、內庭。說明了在神經傳導功能方面，均使用了神經電生理、肌電圖進行檢測。故剔除秦麗影等[7]研究的數(shù)據(jù)，將葉大智等[11]研究和鄧柳玉等[12]研究合并進行Meta分析。結果顯示，異質性明顯降低，研究具有同質性(I2=0%)，選用固定效應模型分析，合并RR及95%CI為6.18(4.64～7.72)，見圖5。對秦麗穎等[7]研究進行描述性分析，將經過治療后的對照組病人與試驗組病人的正中運動神經功能情況進行對照顯示，試驗組病人的治療效果明顯好于對照組病人的治療效果，P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。

分析結果顯示，針刺聯(lián)合基礎療法對于糖尿病周圍神經病變的正中運動神經傳導速度的改善優(yōu)于單用基礎療法。

圖5 DPN正中運動神經傳導速度的改善情況比較敏感性分析

2.3.3.2 脛神經運動神經傳導速度 2個研究[7，11]報告了脛神經的運動神經傳導速度(共136例患者)，分別為秦麗影等[7]用針刺干預治療聯(lián)合基礎療法的對照研究以及葉大智等[11]用針刺治療聯(lián)合基礎療法進行的對照研究。Meta分析結果顯示，研究數(shù)據(jù)存在異質性(I2=82%)，不可合并分析，分別對這2個研究采用描述性分析：秦麗影等[7]研究用針刺聯(lián)合基礎療法的試驗組與單用基礎療法的對照組進行對照研究，結果顯示，試驗組病人經治療后的脛神經運動神經的功能情況明顯好于對照組病人，P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義；葉大智等[11]研究將針刺聯(lián)合基礎治療的試驗組與單用基礎治療的對照組進行對照研究，結果顯示，治療后試驗組的脛運動神經的傳導速度要高于對照組，P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。

分析結果表明，針刺聯(lián)合基礎療法治療糖尿病周圍神經病變改善脛神經運動神經傳導速度方面的效果要優(yōu)于單用基礎療法。

2.3.3.3 尺神經運動神經傳導速度 僅有1個[12]研究報告尺神經運動神經傳導速度的檢測結果(共86名患者)，采用描述性分析：鄧柳玉等[12]研究用針刺聯(lián)合基礎療法的試驗組與單用基礎療法的對照組進行對照研究，結果顯示，治療后組間比較，試驗組尺神經運動神經傳導速度的提高幅度明顯大于對照組，P<0.01，差異具有統(tǒng)計學意義，提示針刺聯(lián)合基礎療法對于改善糖尿病周圍神經病變的尺神經運動神經的傳導速度要優(yōu)于單用基礎療法。

2.3.4 安全性分析 納入的研究均未對不良事件進行描述，所有研究的安全性無法評價。

3 討論

對納入研究進行系統(tǒng)評價，結果提示針刺聯(lián)合基礎療法治療糖尿病周圍神經病變優(yōu)于單用基礎療法，在總有效率、正中感覺神經、脛神經感覺神經、腓總感覺神經、正中運動神經、脛神經運動神經、尺神經運動神經等傳導速度方面的改善均顯示出一定的優(yōu)勢。其中未能合并進行Meta分析的報告，均分別采用了描述性分析，分析顯示在癥狀與體征的總有效率、神經傳導速度等方面均有明顯改善，P<0.01，差異具有統(tǒng)計學意義。因納入研究較少，尚不能充分肯定針刺聯(lián)合基礎療法治療糖尿病周圍神經病變的療效，需要更多的研究來進一步驗證。

3.1可能存在的偏倚納入的7個研究普遍存在方法學質量問題，特別是分配隱藏、盲法的使用、隨機化的實施過程等方面。納入的研究均有“隨機”字樣，但僅有2個研究描述了隨機方法。盲法、分配隱藏所有研究均未提及。多數(shù)研究的結局數(shù)據(jù)沒有完整報告，存在結局數(shù)據(jù)不完整偏倚風險和選擇性發(fā)表偏倚風險。

3.2判定標準不統(tǒng)一7個研究中僅2個有診斷標準來源，且診斷標準不統(tǒng)一，缺乏規(guī)范的標準。研究中僅有4個[8-10，12]研究有排除標準，有納入標準的也僅為4個[6，9，10，12]研究，由于納入、排除的標準不統(tǒng)一，且部分文獻僅有納入標準或排除標準，或納入排除標準均有或均缺失，這些都有可能導致納入患者的基線不均衡，導致選擇性偏倚。

3.3治療不規(guī)范納入的7項研究中留針時間不等，最長為40分鐘，最短為20分鐘。留針期間采用靜留針或動留針，尚未形成統(tǒng)一的針刺操作規(guī)范。同時在各個研究中對療程的規(guī)定不統(tǒng)一，有的甚至沒有詳細描述。并且7個研究中，針刺治療共涉及20個穴位，其中針刺頻率最高的穴位是足三里穴，為7次。其次是太沖穴、曲池穴、合谷穴等，取穴同樣存在標準不規(guī)范的問題，見表2。

表2 針刺穴位頻率表

3.4未闡明不良反應的發(fā)生率7項研究均未提及不良事件的發(fā)生，由于針刺干預手段的特殊性，存在針刺合并基礎療法治療糖尿病周圍神經病變的安全性無法評價，針刺是否降低了不良反應事件的發(fā)生也缺乏證據(jù)。

3.5結局數(shù)據(jù)不完整且描述不清納入的研究將患側肢體自發(fā)性疼痛(包括刺痛、灼燒痛、撕裂痛)、麻木、深淺感覺與跟腱反射逐漸減退或消失等主要臨床癥狀、運動神經和感覺神經傳導速度作為主要結局判斷指標，但有些研究并沒有完整報告結局數(shù)據(jù)。1個[9]研究雖列舉了感覺神經、運動神經的結局指標，但并未闡明具體歸屬于哪條神經，結局指標的指向性不明。同時各個研究對療效評定標準均未統(tǒng)一，治療不規(guī)范，導致很難對其療效進行準確判斷。

3.6未進行糖尿病分型處理由于糖尿?、裥团cⅡ型的病因、起病、發(fā)病機制、病程、癥狀輕重、病情發(fā)展、轉歸、并發(fā)癥類型和治療完全不同，針刺治療Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病所導致的周圍神經病變是否均有效，是否存在針刺治療耐受的情況，基礎治療的藥物是否存在影響針刺治療效果的拮抗作用等這些都是我們今后研究工作需要重點注意的方面。由于納入的研究中僅有一個[10]說明了納入樣本的糖尿病分型，其余的研究均未闡明，所以難以判斷和統(tǒng)一結論的準確性與一致性。

由于納入的研究為小樣本低質量的研究，方案設計存在缺陷，本系統(tǒng)評價的結果可能會受選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、發(fā)表偏倚的影響。今后研究數(shù)據(jù)進一步更新時，將嚴格納入標準，排除低質量研究，對證據(jù)進一步論證。

4 結論

本研究納入7項隨機對照研究，共計580名患者，對針刺聯(lián)合基礎療法治療糖尿病周圍神經病變的安全性和有效性進行了系統(tǒng)評價。結果顯示，針刺聯(lián)合基礎療法與單用基礎療法相比在提高臨床有效率和周圍神經傳導速度方面均有很好的療效。但由于研究多為小樣本低質量研究，從而減弱了研究結論的可靠性。所以在臨床實踐過程中，建議醫(yī)師結合臨床經驗與相關實驗室指標來進一步診療疾病。所有研究的主要問題在于方案設計的科學性、規(guī)范性方面。本研究基于對納入研究的偏倚風險和證據(jù)質量的評估，以此對今后的相關科研工作提出以下幾個建議：(1)進行隨機對照試驗設計與分配隱藏手段等實驗方案設計時，嚴格按標準操作。(2)對于目前針刺臨床試驗來講，在控制實施偏倚上可以借鑒安慰劑針刺或假針刺作為對照措施[13]，因為這種對照方法可以對患者實施盲法，實現(xiàn)了真正的單盲。(3)將患者納入研究后，對試驗組和對照組的患者情況進行詳細描述，提高納入樣本的準確性。(4)從目前研究情況來看，未有研究報道針刺治療糖尿病周圍神經病變的金指標穴位。力求總結出一套具有統(tǒng)一規(guī)范的針刺治療準則，包括穴位選擇、針刺的形式、深淺、角度、刺激量、留針時間的長短、留針期間是否行針和療程等不同方面，為評價針刺治療Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病導致的周圍神經病變的療效及治療相關病變提供規(guī)范化的標準，使針刺治療達到選穴精確化、方案合理化、實施嚴謹化。(5)針刺治療屬于有創(chuàng)療法，對于引起局部疼痛和感染等不良反應的發(fā)生應予以重視。現(xiàn)有的研究對于針刺治療的安全性和不良反應的論述明顯不足，有些研究在針刺治療方面缺乏必要的不良反應描述，影響了研究結果的準確性。為獲取更全面的研究結論，治療手段需要兼顧有效性與安全性[14]。以上均是今后科研工作應關注的重點，力求為科研工作提供堅實基礎，為臨床實踐提供科學有力的證據(jù)。