季 興，孫 堯，許 靜

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210008

萬古霉素為臨床上常用的糖肽類抗菌藥物，在兒科廣泛用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）引起的嚴重感染[1]。美國感染病學(xué)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）于 2011 年發(fā)布的“指南”中提出了萬古霉素用于治療成人和兒童MRSA感染的治療方案[2]。為了提高臨床有效性，減少耐藥突變菌的產(chǎn)生，“指南”推薦給予腎功能正常的患兒萬古霉素 15 mg·kg-1，每 6 h一次，即 60 mg·d-1；對于一些由金葡菌導(dǎo)致的復(fù)雜性感染，如菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等，推薦萬古霉素的血藥谷濃度保持在15～20mg·L-1。隨著MRSA檢出率的增加，在患兒中如何合理有效地應(yīng)用萬古霉素治療、在重癥患兒中常規(guī)的給藥劑量是否能夠達到目標血藥濃度等，仍是臨床需要解決的問題。本文旨在對我院兒童重癥監(jiān)護病房（PICU）內(nèi)萬古霉素的使用情況、血藥濃度檢測結(jié)果及臨床療效進行分析，以期為促進萬古霉素在PICU臨床使用的個體化給藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

作回顧性分析。收集2015年7月～2016年12月PICU應(yīng)用萬古霉素的患兒病例。同時收集患兒相關(guān)的臨床信息，統(tǒng)計信息包括：患兒的一般資料、臨床診斷、萬古霉素使用劑量、頻率和療程、血藥濃度檢測時間及結(jié)果、病原學(xué)送檢率及培養(yǎng)結(jié)果、臨床感染指標、臨床轉(zhuǎn)歸及住院天數(shù)等。

所有納入調(diào)查的患兒均靜脈使用萬古霉素進行抗感染治療，用藥時間不少于3 d；藥物濃度監(jiān)測時間為用藥第3天血藥濃度穩(wěn)態(tài)后，于下次給藥前5～10 min采取靜脈血進行萬古霉素血藥濃度的測定。

1.2 儀器與方法

Viva-E全自動藥物檢測分析儀 （德國Siemens公司）。血漿樣品采用均相酶放大免疫法（enzyme multiplied immunoassay technique，EMIT）進行分析檢測。

1.3 療效評價

根據(jù)患兒體溫、血常規(guī)、炎癥指標 （PCT and CRP）、影像學(xué)檢查及細菌培養(yǎng)等情況，將患兒的療效評價分為治愈、好轉(zhuǎn)和無效。治愈：體溫、血常規(guī)、CRP、PCT等實驗室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，影像學(xué)指標好轉(zhuǎn)或白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞百分比（N%）等實驗室指標內(nèi)有1項恢復(fù)正常；無效：療程結(jié)束，體溫未恢復(fù)正常，病情無明顯改善甚至加重。

有效率（%）＝（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.4 用藥合理性評價

評價標準：綜合藥品說明書 （廠家：Eli Lilly-Japan K.K，）、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》[3]、《萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識》[4]、美國《萬古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監(jiān)測實踐指南》[2]、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》中的相關(guān)規(guī)定，從以下幾個方面進行評價：①藥物選擇（適應(yīng)癥）：萬古霉素為治療MRSA所致感染的首選藥，也可治療PRSP、氨芐西林耐藥的腸球菌等耐藥的革蘭陽性球菌所致嚴重感染，如膿毒癥、感染性休克、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎等。②病原學(xué)檢查：患者血液、體液或分泌物培養(yǎng)檢出萬古霉素敏感的病原菌。③給藥劑量：兒童、嬰兒每天 40 mg·kg-1，分 2～4次靜滴。④給藥濃度：萬古霉素配制時溶媒為0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，藥物配制濃度應(yīng)低于0.5%（1 g/100 mL）。⑤用藥療程：用藥療程小于3 d為用藥療程不合理。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差）表示，患者一般資料組間比較采用t檢驗，療效分析采用Mann-Whitney秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

本研究共納入2015年7月～2016年12月入住PICU且使用萬古霉素進行抗感染治療的重癥患兒52例，其中應(yīng)用萬古霉素治療且進行血藥濃度檢測的為24例，設(shè)為TDM組；使用萬古霉素進行治療但未進行血藥濃度檢測的為28例，設(shè)為非TDM組。TDM組中男性19例，占79.17%；非TDM組男性18例，占64.28%；年齡分布于2個月～13歲，平均年齡30.8個月，其中小于1歲的患兒27例，占51.92?；純旱呐R床診斷包括膿毒癥、感染性休克、重癥肺炎、急性腎衰竭等；平均住院天數(shù)28.38天。兩組患兒的性別、年齡分布、用藥療程無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 用藥情況

2.2.1 病原學(xué)檢查 52名患兒均在萬古霉素使用前進行了病原學(xué)檢查，送檢標本包括血液、痰液、導(dǎo)管培養(yǎng)、氣管插管、腹水、腦脊液等，病原菌分布及藥敏結(jié)果見表1。2.2.2 治療用藥 在TDM組中，萬古霉素的使用均為治療性用藥，無預(yù)防用藥，治療用藥率100%；其中，經(jīng)驗性用藥16例，占66.7%。在TDM 24名患兒中，10例患兒的藥敏結(jié)果與藥物選擇一致；2例未培養(yǎng)出敏感菌，但患兒病情好轉(zhuǎn)，故繼續(xù)用藥；2例患兒未培養(yǎng)出敏感菌且病情無好轉(zhuǎn)則更換治療藥物；2例患兒因發(fā)生藥物不良反應(yīng)而停藥。治療性用藥8例，占33.3%，均培養(yǎng)出萬古霉素敏感菌，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇治療藥物。兩組患兒也在用藥前留取標本進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗。病原菌培養(yǎng)送檢率100%。

表1 TDM組與非TDM組患兒病原菌培養(yǎng)分布及藥敏試驗結(jié)果

2.3 治療結(jié)果

2.3.1 用藥合理性 52名患兒均采用靜脈滴注的給藥方式，初始劑量給予萬古霉素10 mg·kg-1q6h，給藥時間為30min內(nèi)，平均用藥療程為12.5 d。給藥途徑和給藥劑量、療程均為合理。所有患兒均在用藥前留取標本進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，根據(jù)患兒病情和臨床指征等經(jīng)驗性使用抗菌藥物，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及時進行治療藥物調(diào)整，藥物選擇及病原學(xué)指標合理。52名患兒中2例患兒給藥濃度超過0.5%，為藥物濃度不適宜，屬萬古霉素稀釋濃度未達評價標準。濃度過高可能會增加腎毒性，經(jīng)藥師建議后調(diào)整到適宜的濃度范圍內(nèi)?？傮w用藥合理性為 96.1%（50/52）。

2.3.2 血藥濃度分布 在52名使用萬古霉素的患兒中，24名患兒在用藥后進行了萬古霉素的治療藥物監(jiān)測，萬古霉素TDM監(jiān)測率為46.15%。TDM組的萬古霉素平均血藥谷濃度為14.1mg·L-1。

初次血藥谷濃度檢測維持在目標濃度范圍10～20 mg·L-1的有8例，占33.3%，其中達到重癥患者血藥濃度范圍標準的僅4例，占16.67%；8名患兒中有1名因肝衰竭并同時進行CRRT治療、而在血藥濃度未達穩(wěn)態(tài)時停藥換成利奈唑胺治療，記為退出；初次血藥濃度檢測谷濃度＜10 mg·L-1的有10例，占比41.67%，其中4名患兒萬古霉素調(diào)整給藥劑量后再次進行血藥濃度檢測則濃度達標；1名患兒經(jīng)兩次調(diào)整給藥劑量后，谷濃度仍未達到有效濃度范圍內(nèi)，記為無效，治療藥物更換為利奈唑胺；2名患兒因藥敏結(jié)果顯示非敏感菌且病情無好轉(zhuǎn)而換藥，記為退出。

初次血藥濃度檢測谷濃度＞20 mg·L-1的有6例，占25%，其中2名患兒因出現(xiàn)皮疹而停藥，記為退出；1名患兒調(diào)整給藥劑量后血藥濃度仍未達到治療目標范圍內(nèi)、且病情無好轉(zhuǎn)，記為無效；3名患兒調(diào)整萬古霉素給藥劑量減量后達到目標濃度范圍。

血藥濃度達標率由調(diào)整前的33.3%（8/24）上升至調(diào)整后的62.5%（15/24），調(diào)整前后的血藥濃度分布見圖1。

圖1 萬古霉素給藥劑量調(diào)整前后TDM分布情況

2.3.3 臨床療效 TDM組與非TDM組的臨床療效比較結(jié)果見表2。在TDM組的24名患兒中，共5名患兒因藥物不良反應(yīng)或培養(yǎng)出非萬古霉素敏感菌而停藥，記為退出，治療有效率 78.95%（15/19）；非TDM組治療有效率57.14%（16/28）；兩組患兒間萬古霉素治療的臨床有效率，經(jīng)秩和檢驗具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。萬古霉素初次血藥濃度測定與濃度調(diào)整結(jié)果見表3。其中，低濃度組中的4名患兒與高濃度組的3名患兒進行了給藥劑量調(diào)整，調(diào)整后的谷濃度均保持在 10～20 mg·mL-1，臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，目標濃度組的有效率較低濃度組、高濃度組具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

表2TDM組和非TDM組的療效比較

表3 TDM組萬古霉素血藥谷濃度（3種濃度）調(diào)整前后臨床療效

3 討 論

3.1 藥物使用合理性

ICU住院患者多合并院內(nèi)感染，研究表明，其中75%的感染對一線抗菌藥物呈耐藥[5]，其引起的相關(guān)感染與ICU患者死亡率密切相關(guān)。重癥感染是ICU患者的主要死亡原因之一，特別是并發(fā)感染性休克的患者，其病死亡率高達80%[6]。早期適當?shù)目咕幬镏委熆梢越档椭匕Y患者的死亡率，提高生存率，改善臨床預(yù)后。萬古霉素作為特殊使用級抗菌藥物，臨床上用于治療MRSA、PRSP、氨芐西林耐藥的腸球菌等革蘭陽性菌所致的感染。本研究納入的52名重癥患兒，均在使用抗菌藥物之前進行了標本的留取和細菌培養(yǎng)，微生物送檢率100%，達到特殊使用級抗生素使用前標本送檢率不得低于80%的要求。后期根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果進行抗菌藥物的調(diào)整，雖然經(jīng)驗性用藥比例較高，但培養(yǎng)結(jié)果顯示多為敏感菌，故治療有效率較高，藥物的選擇基本合理。

3.2 治療藥物監(jiān)測的必要性

萬古霉素在治療由MRSA引起的醫(yī)院獲得性肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎等難治性感染時，血藥谷濃度應(yīng)在15～20 mg·L-1。而對于重癥患者、特別是兒科重癥患兒，其在不同的年齡段各器官功能發(fā)育不完全成熟，免疫力較成人低下，肝腎功能容易受損，藥物在體內(nèi)的過程有較大的個體間差異，按照“指南”推薦的60 mg·kg-1的日劑量使用，無法保證血藥濃度能夠保持在有效治療范圍內(nèi)。國內(nèi)對重癥感染患兒的研究表明[7]，小于7月齡患兒的血藥濃度明顯高于7月齡以上的患兒 （54.39 mg·L-1對32.77 mg·L-1），認為小于7月齡的患兒腎臟功能不夠完善，萬古霉素在體內(nèi)代謝和排泄緩慢，其速度可能接近于新生兒水平，推薦按照新生兒給藥方案用藥，或通過監(jiān)測血藥濃度、結(jié)果來調(diào)整治療方案。治療藥物監(jiān)測不僅能為藥物治療的目標或抗菌藥物劑量調(diào)整提供參考依據(jù)，還能間接反映抗菌藥物使用的合理性，防止抗菌藥物的濫用?！度f古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識》[4]中也提出，萬古霉素血藥谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最關(guān)鍵和最實用的方法?！睹绹腥静W(xué)會治療成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實踐指南》[8]建議，常規(guī)行TDM的患者主要包括新生兒、嚴重感染患者等。在本研究中，低濃度組4名患兒與高濃度組3名患兒均在TDM監(jiān)測后及時調(diào)整了給藥劑量，使血藥濃度達到了治療目標范圍內(nèi)，患兒最終表現(xiàn)為病情好轉(zhuǎn)，TDM組的整體治療有效率明顯升高 （33.3%vs.78.95%，P＜0.05）。

2011年IDSA提出，腎功能正常的重癥感染患兒在分次用藥至第4次給藥前30 min內(nèi)、測定萬古霉素穩(wěn)定血藥谷濃度，最佳值應(yīng)是15～20 mg·L-1，此時AUC/MIC，即AUIC常達到400，藥物組織穿透力和臨床預(yù)后均可明顯改善[9]，然而，萬古霉素在體內(nèi)的個體化差異，以及其較窄的有效濃度治療窗，決定了其臨床有效率在不同的患者、年齡、病理生理狀態(tài)下具有較大的差異。研究表明[10]，萬古霉素臨床治療失敗率從26.3%～64.4%不等。本研究發(fā)現(xiàn)，在納入的52名患兒中，萬古霉素的TDM檢測率僅為46.15%，比例較低，多數(shù)患兒為醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗和臨床轉(zhuǎn)歸來調(diào)整給藥劑量。TDM組的患兒接受“指南”推薦的萬古霉素劑量10 mg·kg-1q6h的給藥方式后，平均谷濃度為14.1 mg·L-1，但其中僅8例患兒在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后能夠達到有效治療范圍內(nèi)，達標率33.3%，而其中達到重癥患者血藥濃度標準15～20mg·L-1的僅4例，血藥濃度達標率僅16.67%；根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整給藥劑量后，萬古霉素血藥濃度達標率上升到62.5%，整體的治療有效率也顯示提高至78.95%，且較調(diào)整前具有統(tǒng)計學(xué)差異，表明TDM在臨床治療方案調(diào)整時，可提供重要的參考依據(jù)，并提高藥物治療的有效性和治療成功率。

3.3 影響萬古霉素谷濃度的因素分析

血藥谷濃度的達標率較低可能與患者在重癥感染下的病理生理因素有關(guān)。本研究納入的均為重癥患兒，且診斷多為重癥肺炎、膿毒癥等，由于其特殊的疾病狀態(tài)和治療措施等因素影響，患兒體內(nèi)血漿蛋白含量、組織滲透性受炎癥影響較大，萬古霉素在體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)過程也會發(fā)生一定變化。同時，部分患兒進行了輸血、液體復(fù)蘇治療等，導(dǎo)致了其機體血容量改變、組織血流灌注改變，這些因素都能夠干擾藥物在血漿和組織之間的彌散和分布。OCAMPOS等[11]的研究顯示，膿毒癥患者中萬古霉素的清除率會有明顯的增加，導(dǎo)致其血藥濃度降低，因此在使用萬古霉素進行治療時可能需要更高的負荷劑量，以使血藥濃度盡快達到有效治療范圍內(nèi)。由此可見，對于重癥患兒的革蘭陽性球菌引起的嚴重感染，按照臨床常規(guī)劑量進行給藥顯然是不夠的。也有研究表明[12]，40～60 mg·kg-1·d-1的萬古霉素劑量對于兒童重癥患者往往達不到所需要治療窗、即15～20 mg·L-1的谷濃度，故臨床上不僅需要考慮患兒的病理生理狀態(tài)，如根據(jù)患兒的肌酐清除率和每日的液體出入量來計算萬古霉素的負荷劑量，并且要進行TDM檢測，以便及時根據(jù)血藥濃度來調(diào)整給藥劑量和方式，同時需要根據(jù)患者的臨床轉(zhuǎn)歸和指征判斷藥物治療的有效性，再綜合以上因素制定適宜的給藥方案。但本研究中TDM組和非TDM組萬古霉素治療的臨床有效率經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析并無差異，因考慮觀察周期較短且樣本量較小、納入患兒的基本病理生理情況差異較大，后期擬繼續(xù)收集更多樣本加以研究。還要改進多點采血，進一步進行給藥后AUC的計算，分析藥動學(xué)（Pharmacokinetic，Pk）參數(shù)，以獲得更加準確的結(jié)果。

對重癥患兒應(yīng)用萬古霉素后進行治療藥物監(jiān)測，有助于了解藥物在體內(nèi)的過程，及時根據(jù)病情調(diào)整給藥方案，同時提高用藥安全性，避免或減緩耐藥菌的產(chǎn)生，提高臨床治療有效率，對提高患兒的治愈率至關(guān)重要。