盧麗波， 趙延欣

(1. 同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072)

腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死(lacunar infarction, LI)、腦白質(zhì)病變(white matter lesions, WML)、腦微出血(cerebral microbleeds, CMBs)、血管周圍間隙、腔隙和腦萎縮等[1]。近10年來，我國CSVD死亡率升高[2]。年齡>40歲時，腦卒中發(fā)病率和死亡率隨年齡的增加而上升[3]。研究[4]表明，80～85歲腦卒中發(fā)病人群占總發(fā)病人群的比例高達18.43%，尤以缺血性腦卒中為主(占83.66%)。在全國范圍內(nèi)，LI占缺血性卒中的50%[1]，而隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，WML的檢出率明顯升高。研究[5]表明，在80歲以上的老年人中，WML發(fā)病率接近100%，是嚴重危害我國國民健康的腦血管疾病，已引起眾多神經(jīng)病學(xué)專家們的關(guān)注。WML的發(fā)生主要由于CSVD的慢性缺血所致，常被認為是CSVD的重要影像學(xué)表現(xiàn)。

有研究[6]在對存在腦小血管影像損害的患者進行分析時發(fā)現(xiàn)，腎功能不全是CSVD的重要危險因素之一。老年人肌肉組織逐漸減少，內(nèi)源性肌酐(CREA)產(chǎn)生減少[7]，導(dǎo)致腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)的測值降低[8]。而血清胱抑素C(cystatin C, Cyc C)是一種在人體的有核細胞中均有表達的小分子蛋白[9]，僅由腎臟清除，能夠作為反映腎功能的有效指標[10]。這提示Cyc C可能與CSVD的發(fā)生有相關(guān)性，并可能作為輔助臨床指標協(xié)助CSVD的診斷。

本研究通過檢測WML患者與非WML者腎功能指標(血清Cyc C、CREA、GFR)以及傳統(tǒng)的腦血管疾病危險因素指標(如血脂、血糖等)，探究上述腎功能指標是否與WML存在相關(guān)性，從而進一步探討WML的可能危險因素及發(fā)病機制，以期為WML的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療提供臨床思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均來自上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院2016年10月—2018年2月門診及病房就診患者。按神經(jīng)影像學(xué)血管性改變報道標準組織(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging, STRIVE)制定的診斷標準[11]，分為病例組(WML組，n=86)及對照組(非WML組，n=54)。本研究經(jīng)過我院倫理委員會的批準，已告知每位患者及其家屬并簽署了知情同意書。

1.2 指標檢測

病例組及對照組患者均在入組第2日晨于我院抽取空腹12h后的靜脈血，檢測Cyc C、CREA、GFR、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)等；所有患者進行頭顱MRI檢查及頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness, IMT)檢測，所有CSVD均按照STRIVE制定的診斷標準[12]進行診斷及分類。(1) 腔隙: 在MRI圖像中呈直徑3～15mm的囊性病灶，在T1加權(quán)像上呈低信號，T2加權(quán)像及FLAIR像上呈高信號。(2) LI: MRI的彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)表現(xiàn)為直徑3～20mm的高信號病灶。(3) WML: 主要表現(xiàn)為腦室周圍及半卵圓中心區(qū)的腦白質(zhì)彌漫斑點或斑片狀缺血改變，可分為腦室旁白質(zhì)病變和深部白質(zhì)病變。(4) 擴大的血管周圍間隙: 直徑>2mm的血管周圍間隙。(5) CMBs: 在顱腦MRI-T2加權(quán)像梯度回波序列及磁敏感加權(quán)成像序列表現(xiàn)為小范圍(通常直徑為2～5mm，最大不超過10mm)的圓形或卵圓形黑色信號病灶，周圍無水腫帶。對于WML的程度和范圍，學(xué)者們常用的評估方法是采用Fazekas量表[13]評分，將腦室旁和深部白質(zhì)病變分開評分，兩部分的分值相加計算總分。腦室旁高信號評分。(1) 0分: 無病變；(2) 1分: 帽狀或者鉛筆樣薄層病變；(3) 2分: 病變呈光滑的暈圈；(4) 3分: 不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)信號: (1) 0分: 無病變；(2) 1分: 點狀病變；(3) 2分: 病變開始融合；(4) 3分: 病變大面積融合。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 病例組及對照組患者一般臨床資料統(tǒng)計

兩組間分別進行各種危險因素的比較，其中年齡、Cyc C、CREA、GFR、TC、糖尿病史、高血壓史、飲酒史等差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而兩組間性別構(gòu)成比、吸煙史、TG、LDL-C和頸IMT的數(shù)值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 WML組與非WML組一般臨床資料對比

2.2 WML危險因素的單因素Logistic回歸分析

將收集到的病例組與對照組中有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素進行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示: 年齡、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、TC、Cyc C和GFR與WML的發(fā)生存在相關(guān)性(P<0.05)，年齡、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、TC、GFR、Cyc C均是WML發(fā)生的危險因素，見表2。

2.3 WML病變程度與Cyc C分析

將WML組根據(jù)MRI檢查結(jié)果，WML的程度和范圍采用Fazekas量表評分后分組，按Cyc C的測量標準，其正常值為(0.5～2.0) mg/L，對每組Cyc C測值升高的患者進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，其中按Fazekas評分為1分者為25例，Cyc C異常率為12.0%；2分者11例，Cyc C異常率為36.4%；3分者12例，異常率為33.3%；4分者6例，異常率為33.3%；5分者22例，異常率為36.4%；6分者10例，異常率40.0%。對其組間異常率進行校正χ2計算，結(jié)果顯示: 在WML患者中，病變范圍和程度不同，Cyc C異常率間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，見表3。

表2 WML組危險因素的Logistic回歸分析結(jié)果

表3 Fazekas評分與各組Cyc C異常率的比較

3 討 論

WML發(fā)病率高、起病隱匿，總體發(fā)展緩慢，不易在疾病發(fā)生的早期引起患者及臨床醫(yī)師的重視，對該疾病的早發(fā)現(xiàn)、早治療帶來了一定程度的困難。且目前WML的診斷主要通過頭顱MRI診斷，但頭顱MRI存在花費高、耗時長，以及大部分一二級醫(yī)院及社區(qū)醫(yī)院都不具備MRI等缺點。因此，尋找檢測方便、敏感有效的生物學(xué)標記物，以預(yù)測和協(xié)助WML診斷意義重大。

Terborg等[13]發(fā)現(xiàn)，WML患者的腦內(nèi)血流動力學(xué)存在異常。而人體的另一重要器官腎臟，同樣對血壓波動非常敏感，其血管內(nèi)皮極易發(fā)生功能障礙和透明樣變[14-15]，導(dǎo)致程度不等的病理、生理學(xué)變化。同時，腎臟分泌腎素，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，加重血管內(nèi)皮功能紊亂[13，16]。Cyc C被認為是理想的反應(yīng)腎小球濾過功能的內(nèi)源性標志物[17]。

為探明Cyc C與WML的關(guān)系，本研究收集了86例WML患者與54例非WML患者臨床資料及外周血標本。結(jié)果顯示，與非WML組相比，WML組Cyc C水平升高，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，進一步進行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示高Cyc C與傳統(tǒng)的腦血管疾病危險因素如飲酒史、高血壓史、糖尿病史、TC等同為WML發(fā)生的可能危險因素。Cyc C升高的患者罹患WML的可能性為非WML的2.64倍，這與前期的相關(guān)研究結(jié)果相符合。研究[18]指出，在無明顯臨床表現(xiàn)的WML患者中，Cyc C升高的患者患WML的可能性為非WML的1.88倍。

研究[19]顯示，Cyc C指標可以作為CSVD的一個獨立的、潛在的生物標記物，尤其是因為其與WML的相關(guān)性更大。WML患者腦白質(zhì)病變范圍和程度不同，Cyc C異常率不同。本實驗中，WML病變范圍按Fazekas評分為1分者，即其顱內(nèi)影像表現(xiàn)為斑點樣改變的患者最多，為25例；而WML患者的Cyc C異常率來看，6分者Cyc C異常率最高，為40.0%，1分者異常率最低，為12%，提示Cyc C異常率與病變程度呈正相關(guān)，與Zhang等[20]的報道相符合，即隨著Cyc C水平增加，發(fā)生急性腦卒中的可能性顯著增加。分析其可能的原因有: (1) Cyc C在人體內(nèi)主要分布在細胞外液中，腦脊液中含量最高。研究[21]顯示，血腦屏障的完整性將會影響WML的病變發(fā)展。主要分布在腦脊液中的Cyc C在血腦屏障完整性被破壞后更易進入到外周血液中；故推測WML患者血液中的Cyc C含量與顱內(nèi)病灶的程度相關(guān)，且與血腦屏障的完整性亦相關(guān)。本實驗僅檢測了WML患者外周血液中的Cyc C，未進行腦脊液標本的Cyc C含量檢測，故具有一定程度的局限性。(2) Cyc C水平的升高受多種因素的影響，臨床中很難將不同程度WML影響Cyc C的因素做到基本統(tǒng)一。陸冰等[22]的研究指出，Cyc C的表達水平在性別及年齡方面均有明顯差異，同一性別中不同年齡的Cyc C表達水平不同，同齡人中女性較男性Cyc C表達濃度相對低。(3) Cyc C能夠影響血管重塑。Cyc C誘導(dǎo)了血管外膜的成纖維細胞激活、增殖、表型轉(zhuǎn)化及遷移，加速了動脈粥樣硬化及狹窄的過程。吳向軍等[23]的研究結(jié)果表明，Cyc C在病理性血管重塑中起重要作用，這也是導(dǎo)致顱內(nèi)小血管病變的重要原因；(4) 本研究中Fazekas評分4分以上的患者數(shù)量較少，可能影響相關(guān)實驗研究結(jié)果，需適當增加各組樣本含量以增加實驗的可信度。

Cyc C作為其發(fā)病的可能危險因素，影響WML的發(fā)生及發(fā)展，與先前的研究觀點保持一致[11]。但本研究中，尚存在Cyc C異常但并未合并WML的患者，分析其可能的原因為WML為一種慢性缺血缺氧所致的腦細胞病變，而Cyc C主要反映早期的腎功能受損情況[10]，故可能在出現(xiàn)Cyc C異常的患者顱內(nèi)尚未表現(xiàn)出WML病灶。研究[11]表明，目前導(dǎo)致WML的發(fā)生機制尚不明確，可能的發(fā)病機制有慢性缺血低灌注學(xué)說、內(nèi)皮功能障礙學(xué)說、血管炎癥反應(yīng)學(xué)說、靜脈異常學(xué)說及遺傳學(xué)說等。

本實驗樣本量較小同時為單中心，可能導(dǎo)致實驗誤差，從而造成假陽性和/或假陰性結(jié)果；為避免此類誤差的產(chǎn)生，需要多中心大標本研究，驗證本研究的發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，Cyc C可能是WML發(fā)生的危險因素，年齡、高血壓史、糖尿病史、TC、GFR等也為WML發(fā)生的危險因素；Cyc C水平可能與WML病變嚴重程度存在相關(guān)性。且由于Cyc C受其他因素影響小，在疾病早期即可出現(xiàn)，通過檢測Cyc C的值，有助于早期發(fā)現(xiàn)WML。