談 珍， 何珂駿， 湯夢(mèng)婕， 張 勤， 袁曉軍， 吳曄明

(1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒童血液腫瘤科，上海 200092； 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒外科 200092)

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma, NB)是兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體瘤，占所有兒童腫瘤的8%～10%，80%患兒發(fā)生在5歲以前。神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有生長(zhǎng)迅速、早期轉(zhuǎn)移、治療效果不理想等特點(diǎn)。45%初發(fā)患兒為高危，由于他們?cè)诿鞔_診斷時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)骨髓和骨質(zhì)轉(zhuǎn)移，即便經(jīng)歷清除手術(shù)、使用高強(qiáng)度化療、放療和干細(xì)胞移植，生存率仍然很低[1]。在前期研究中，發(fā)現(xiàn)高危組神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童中出現(xiàn)骨質(zhì)轉(zhuǎn)移者生存率最低，2年總體生存率(overall survival, OS)為37.1%，2年無(wú)事件生存率(event free survival, EFS)僅為30.2%[2]。在中國(guó)，因?yàn)闂l件限制，缺乏神經(jīng)母細(xì)胞瘤同位素治療和GD2單抗治療等新的措施；此外，在高危組治療方案中有自體干細(xì)胞移植的階段，很多患兒固不能承擔(dān)其高昂費(fèi)用而省略。因此，相比國(guó)外報(bào)道高危組NB患兒50%以上的5年生存率[3]，目前國(guó)內(nèi)同類(lèi)數(shù)據(jù)明顯降低。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的動(dòng)物模型中，唑來(lái)膦酸(zoledronic acid, ZA)可以抑制腫瘤的增殖[4-5]；在患骨質(zhì)轉(zhuǎn)移的其他腫瘤兒童患者中，使用唑來(lái)膦酸初步研究顯示出較好的耐受性[6]。近5年來(lái)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治的部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤伴骨質(zhì)轉(zhuǎn)移兒童中使用了唑來(lái)膦酸，現(xiàn)就其療效進(jìn)行回顧性分析總結(jié)。

從圖5可見(jiàn)，推力桿中部發(fā)生褶皺，并且存在明顯的扭曲變形，說(shuō)明推力桿失穩(wěn)會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)發(fā)生屈曲彎曲，對(duì)應(yīng)實(shí)際工況中推力桿變彎情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒均來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒童血液腫瘤病區(qū)收治患者，診斷時(shí)間從2012年1月1日—2015年12月30日，隨訪截止為2018年10月30日，共36例，其中男29例，女7例，發(fā)病中位年齡21.6個(gè)月(10個(gè)月～13歲)。根據(jù)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理加影像或者骨髓涂片流式細(xì)胞加影像確診為神經(jīng)母細(xì)胞瘤，通過(guò)骨髓涂片及流式細(xì)胞及影像學(xué)證實(shí)為Ⅳ期患者，最后使用骨掃描或PETCT評(píng)估確認(rèn)存在骨質(zhì)轉(zhuǎn)移，明確診斷后納入中國(guó)兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤協(xié)作組高危組治療方案，治療后疾病進(jìn)展的患者則進(jìn)入個(gè)體化化療方案。其中有13例在化療后期加用唑來(lái)膦酸。使用唑來(lái)膦酸的方案獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。唑來(lái)膦酸使用前征得患兒監(jiān)護(hù)人和適齡兒童同意，并簽署知情同意書(shū)。

又是一年端午節(jié)，蔣海峰從上?；貋?lái)，跟父親蔣浩德一起到水家提親。那天，水仙芝到河邊散步去了，帶著那本《伊豆的舞女》。

1.2 使用方法

唑來(lái)膦酸注射液(商品名: 天晴依泰，中國(guó)正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041346，規(guī)格4mg/5mL)單次劑量2.3mg/m2，于化療前1d 加入生理鹽水100mL給予靜脈滴注，隨后靜脈滴注500mL葡萄糖電解質(zhì)液及0.1g/kg葡萄糖酸鈣注射液(最大劑量為1g)，間隔21～28d。對(duì)于結(jié)束強(qiáng)化療的兒童，進(jìn)入隨訪期后，唑來(lái)膦酸每2個(gè)月1次。

爆品影響力可從兩個(gè)維度進(jìn)行判斷：從用戶層面，爆品具有話題感，滲透力和極佳的口碑；從行業(yè)層面，爆品具有標(biāo)桿意義，能夠形成現(xiàn)象級(jí)案例，像“蕓保凱”一樣在培訓(xùn)中、在制定企業(yè)戰(zhàn)略時(shí)被廣泛引用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

36例骨質(zhì)轉(zhuǎn)移神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童情況如表1所示。91.6%接受了手術(shù)切除，22.2%接受了自體干細(xì)胞移植，隨訪時(shí)間8～72個(gè)月，中位生存時(shí)間為41.1個(gè)月；5年EFS為13.3%，OS為32.5%。唑來(lái)膦酸組和常規(guī)化療組患者在性別方面存在差異，但在年齡、Nmyc基因擴(kuò)增、放療、手術(shù)、接受自體干細(xì)胞移植治療方面無(wú)顯著差異。唑來(lái)膦酸組患者中3例無(wú)瘤存活，7例帶瘤存活，3例死亡；中位生存時(shí)間為61.4個(gè)月；5年EFS和OS分別是23.1%和65.9%。而23例傳統(tǒng)化療患者，4例無(wú)瘤存活，19例死亡；中位生存時(shí)間為30.0個(gè)月；5年EFS及OS分別為11.5%和13%。兩組患者的OS存在顯著性差異(P=0.001)，見(jiàn)圖1。

所有入組患兒記錄其年齡、性別、身高、體質(zhì)量等一般情況，診斷時(shí)間、疾病原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移部位、化療療程及劑量，放療時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、自體干細(xì)胞移植時(shí)間、Nmyc基因擴(kuò)增程度、生化指標(biāo)、嚴(yán)重事件發(fā)生時(shí)間，計(jì)算并比較唑來(lái)膦酸組及常規(guī)化療患兒組之間的無(wú)事件生存時(shí)間及總體生存時(shí)間OS。

2 結(jié) 果

2.1 骨質(zhì)轉(zhuǎn)移神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童臨床資料及生存狀態(tài)

2.2 唑來(lái)膦酸在兒童中使用的不良反應(yīng)

唑來(lái)膦酸是抗代謝性骨病的一類(lèi)藥物，主要作用是抑制因破骨細(xì)胞的活性增加而導(dǎo)致的骨吸收，用于治療骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎、惡性腫瘤骨質(zhì)轉(zhuǎn)移相關(guān)的高鈣血癥和骨痛等。研究發(fā)現(xiàn)它不僅抑制破骨細(xì)胞，同時(shí)減少破骨細(xì)胞誘導(dǎo)的促有絲分裂因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子、TGFβ等分泌，從而延緩骨質(zhì)內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖并促其凋亡[8]。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸在抗腫瘤免疫中有一定作用: 腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞入唑來(lái)膦酸后形成ATP分解類(lèi)似物，能促進(jìn)T細(xì)胞增殖，驅(qū)使γδT細(xì)胞向癌細(xì)胞移動(dòng)，繼而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[9]。此外，發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸可以誘導(dǎo)乳腺癌患者腫瘤生長(zhǎng)通路中很多相關(guān)microRNA的表達(dá)，從而抑制腫瘤的增殖[10]。唑來(lái)膦酸已經(jīng)批準(zhǔn)用于乳腺癌及前列腺癌骨質(zhì)轉(zhuǎn)移的患者，研究證實(shí)，在絕經(jīng)后乳腺癌患者中早期使用雙磷酸鹽可以明顯延長(zhǎng)無(wú)事件生存期及總體生存期，甚至在無(wú)骨質(zhì)轉(zhuǎn)移的患者中使用也有益處[11]。

表1 骨質(zhì)轉(zhuǎn)移神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的臨床特征

*骨累及和其他轉(zhuǎn)移計(jì)算時(shí)存在同一患兒多個(gè)部位同時(shí)侵犯，因此總數(shù)大于總?cè)藬?shù)

圖1 骨質(zhì)轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒生存曲線Fig.1 Survival analysis in neuroblastoma patients with bone metastasis

癥狀程度/內(nèi)容次數(shù)/總療程比例發(fā)熱發(fā)熱1次8/839.6%發(fā)熱持續(xù)1d以上2/832.4%骨痛可以忍受3/833.6%不能忍受,需要止痛藥00下頜骨疼痛00生化異常低鈣血癥00肌酐升高00ALT升高1/831.2%

3 討 論

唑來(lái)膦酸組每年身高增長(zhǎng)均值為3.69cm，體重增長(zhǎng)均值為1.95kg，而常規(guī)化療組患兒身高及體重增長(zhǎng)均值分別是3.88cm(P=0.650)和2.1kg(P=0.711)，提示兩組患者在生長(zhǎng)發(fā)育方面無(wú)顯著性差異。唑來(lái)膦酸組患者使用唑來(lái)膦酸前后血清堿性磷酸酶的水平也無(wú)顯著性差異[(193.0±65.9)vs(182.4±55.0) U/L，P=0.474]。唑來(lái)膦酸組患者在接受唑來(lái)膦酸治療后出現(xiàn)輕微的副作用，如發(fā)熱、骨痛和肝功能損害，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腎功能損害或者下頜骨壞死的病例，見(jiàn)表2。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤在兒童中發(fā)病率高而且治療效果比較差，早期就會(huì)發(fā)生骨髓及骨質(zhì)轉(zhuǎn)移。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的動(dòng)物中聯(lián)合使用唑來(lái)膦酸和化療藥物可以抑制腫瘤的增殖和生存，效果比單純使用化療藥物更顯著[12]。因此，唑來(lái)膦酸在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤中應(yīng)用也引起了研究者及臨床醫(yī)師的興趣。雖然成人臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用具備安全性[13]，但是兒童中尚無(wú)唑來(lái)膦酸的使用說(shuō)明。在本研究中，大部分病例是在化療中或者化療結(jié)束后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，明顯骨痛或者骨掃描發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)病變加重，經(jīng)監(jiān)護(hù)人同意后，排除嚴(yán)重齲齒等口腔疾病，在化療的同時(shí)加入唑來(lái)膦酸。還有部分兒童(4例)是由于初治時(shí)骨質(zhì)病變顯著，家長(zhǎng)有強(qiáng)烈治療愿望。唑來(lái)膦酸半衰期較長(zhǎng)，達(dá)167h，主要通過(guò)腎臟排泄。而初發(fā)患兒腫瘤負(fù)荷較高，且化療敏感。為減少對(duì)肝腎功能的影響，本研究選擇在腫瘤負(fù)荷比較小的第5個(gè)化療療程開(kāi)始給予唑來(lái)膦酸。

隨著精英文化的衰落和大眾文化的崛起，以身體消費(fèi)為中心的感官刺激和感性化追求逐漸成為大學(xué)生審美情趣的主流。同時(shí)，文化符號(hào)也開(kāi)始由先前的文字、語(yǔ)言更多地被圖形圖像所替代。這就導(dǎo)致當(dāng)今部分大學(xué)生在審美活動(dòng)中過(guò)多地去注重體驗(yàn)，而不是去多加思考，使他們的審美價(jià)值觀發(fā)生了嚴(yán)重錯(cuò)位，并始終處于被重構(gòu)、被改革的過(guò)程中。而審美價(jià)值觀與世界觀中的社會(huì)觀、政治觀、文化觀，與人生觀中的自我觀、道德觀等是密切滲透、相互影響的。因此，這對(duì)當(dāng)今大學(xué)生思想政治教育工作來(lái)說(shuō)也是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。

曾經(jīng)有在兒童腫瘤患者使用唑來(lái)膦酸的初步實(shí)驗(yàn)，提示耐受劑量為2.3mg/m2[6]，但也有建議可以用到4mg/m2[14]。本研究應(yīng)用唑來(lái)膦酸2.3mg/m2每療程，總唑來(lái)膦酸的療程達(dá)4～11次。治療過(guò)程中有較多的輕微發(fā)熱和輕微骨痛，未見(jiàn)有下頜骨痛、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能受損的副反應(yīng)。在本研究中，唑來(lái)膦酸組兒童平均年身高增長(zhǎng)及體重增長(zhǎng)與同期接受化療的患兒相當(dāng)；兒童一般因成骨活動(dòng)活躍所以堿性磷酸酶比較高，唑來(lái)膦酸使用前后患兒的堿性磷酸酶沒(méi)有差異，這些說(shuō)明短期內(nèi)唑來(lái)膦酸不影響兒童骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育。有報(bào)道唑來(lái)膦酸在兒童中主要副反應(yīng)是導(dǎo)致骨髓抑制[14]。既往研究[15]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤高危組兒童化療后Ⅳ級(jí)骨髓抑制率已經(jīng)超過(guò)90%，因此加用唑來(lái)膦酸無(wú)法進(jìn)一步觀察其骨髓抑制率。不過(guò)在強(qiáng)化療結(jié)束后再單獨(dú)應(yīng)用唑來(lái)膦酸的病例中并未發(fā)現(xiàn)明顯的骨髓抑制。

從臨床治療效果來(lái)看，唑來(lái)膦酸組的患者比同期常規(guī)化療患者在總體生存率有顯著性的提高，5年OS高達(dá)65.9%，說(shuō)明唑來(lái)膦酸在體內(nèi)環(huán)境中抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤增殖、延緩病程方面有很明顯的益處，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致[5]。當(dāng)然，目前研究的病例數(shù)較少，也非雙盲對(duì)照，往往愿意使用唑來(lái)膦酸的患兒家長(zhǎng)治療意愿高且依從性高，可能也會(huì)導(dǎo)致兩組OS出現(xiàn)差異。與此同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者EFS不存在顯著差異，一方面是由于唑來(lái)膦酸組的患者大部分是復(fù)發(fā)后加入治療的，只有4例是未復(fù)發(fā)就開(kāi)始治療的，混雜因素多；另一方面體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸活化γδT淋巴細(xì)胞的同時(shí)也活化了抑制性T細(xì)胞，因此對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞的殺傷作用隨時(shí)間延長(zhǎng)有減弱[16]，這也可以解釋唑來(lái)膦酸組患者帶瘤生存者較多。由于唑來(lái)膦酸本身非細(xì)胞毒性藥物，因此主要作用是減少骨質(zhì)內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖，還需要合理的合并用藥或其他治療措施來(lái)徹底殺傷腫瘤細(xì)胞，尤其是骨質(zhì)外的病灶。

由于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的化療周期長(zhǎng)，且需要手術(shù)、放療等綜合治療，使本病往往成為家庭沉重負(fù)擔(dān)。同期患者中，有3例晚期患兒診斷明確后即放棄治療(未納入統(tǒng)計(jì))。雖然自體干細(xì)胞移植對(duì)高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的長(zhǎng)期生存有益，但是由于自體干細(xì)胞移植費(fèi)用高達(dá)數(shù)十萬(wàn)人民幣，本研究病例中接受自體干細(xì)胞移植的患者不到1/3。目前常用于成人腫瘤的靶向藥物及小分子核酸藥物[17]價(jià)格更加昂貴，且在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤中使用不成熟。而唑來(lái)膦酸的價(jià)格在中國(guó)和一般的化療藥相似，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小。從目前的研究來(lái)看，在骨質(zhì)轉(zhuǎn)移的高危組神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童中多次使用唑來(lái)膦酸能穩(wěn)定骨質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶、抑制腫瘤增殖，可能提高此類(lèi)患兒的總體生存率；且中等劑量唑來(lái)膦酸在兒童中耐受度好，未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，可以認(rèn)為唑來(lái)膦酸是兒童骨質(zhì)轉(zhuǎn)移神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中較有前景的一類(lèi)藥物。當(dāng)然，唑來(lái)膦酸在骨質(zhì)轉(zhuǎn)移神經(jīng)母兒童中的使用的方式、時(shí)機(jī)、劑量、次數(shù)及遠(yuǎn)期效果都是還待探討的問(wèn)題，值得進(jìn)一步開(kāi)展更大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)。