劉晟文 劉建英 劉振峰

【摘 要】 干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白（Interferon induced transmembrane protein，IFITM）基因發(fā)現(xiàn)于上個世紀八十年代人們利用干擾素治療神經(jīng)母細胞瘤的過程中，其基因家族在免疫細胞信號傳導(dǎo)、細胞粘附及干細胞遷移等過程中起重要作用[1-2]。IFITM早期研究主要集中在抗病毒領(lǐng)域，學(xué)者們證實其對包括甲型流感病毒、HIV病毒、寨卡病毒在內(nèi)的多種病毒均有較強的抑制作用，其中又以IFITM3最強。近年來，研究者們將IFITM3的研究拓展到惡性腫瘤領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)其在包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多種惡性腫瘤中都存在異常表達。本文就IFITM3在惡性腫瘤領(lǐng)域中的研究情況做一簡要概述。

【中圖分類號】R197.324【文獻標志碼】A【文章編號】1005-0019（2019）09-284-02

1 IFITM3是什么

IFITM3與IFITM1及IFITM2一同定位于11號染色體上的一個18Kb的基因序列上，5端均含有干擾素刺激反應(yīng)原件（RSRE），都能被I型或II型IFN誘導(dǎo)，通過JAK-STAT信號傳導(dǎo)通路作用于RSRE，最終分泌IFITM蛋白。IFITM3蛋白定位于內(nèi)涵體膜和細胞膜上，兩者均為絕大多數(shù)病毒入侵細胞的主要通道。IFITM3在人體內(nèi)主要表達于呼吸道以及臟層胸膜上皮中，在其他位置表達較少;而在體外實驗中，相關(guān)研究已證實H1299、HepG2、SGC7901等細胞株中IFITM3均有大量表達[3-4]。John SP等[5]人在研究中發(fā)現(xiàn)IFITM3的激活需要苯基丙氨酸殘疾（F75及F78）的參與，而這些低聚物或異源低聚物的形成可能對蛋白的分布及其功能性有所影響。

2 IFITM3的抗腫瘤作用

2.1 IFITM3在消化道腫瘤中的作用

眾所周知，潰瘍性結(jié)腸炎可進展為結(jié)腸癌，且癌變風險與其病程長短正相關(guān)。因此在最初的研究中，Hisamatsu T等人分別從結(jié)腸癌患者的腫瘤組織及潰瘍性結(jié)腸炎病人的炎癥粘膜中分離出了IFITM3基因，并發(fā)現(xiàn)IFITM3在潰瘍性結(jié)腸炎組織中的表達顯著低于其在結(jié)腸癌組織中的表達，且兩者的差異程度隨著腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移而逐漸增大。在近年的研究中，Patel NV等人發(fā)現(xiàn)Kruppel樣因子4（KLF4）的缺失可能促使結(jié)腸癌的發(fā)生，因此Li D等在體外實驗中證實用siRNA干擾SW480細胞內(nèi)IFITM3的表達，可以抑制腫瘤細胞的增殖;同時在動物試驗中，在特異性敲除KLF4的小鼠體內(nèi)結(jié)腸粘膜中IFITM3呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，而在對照組中，未敲除KLF4的小鼠結(jié)腸粘膜內(nèi)IFITM3表達降低。在進一步的研究中，研究者們通過啟動子突變分析和免疫共沉淀反應(yīng)的方法證實——在IFITM3啟動子區(qū)域中存在兩個特異性結(jié)合位點（Mutl/Mut2），而這兩個結(jié)合位點恰好能與KLF4相結(jié)合，因此學(xué)者們認為KLF4的缺失導(dǎo)致了IFITM3的過表達，最終誘導(dǎo)腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移。隨后，Koyama N等[6]人再次證實在結(jié)腸癌模型小鼠體內(nèi)的結(jié)腸粘膜中，IFITM3基因存在過度表達。在臨床研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)IFITM3在結(jié)腸腫瘤組織內(nèi)的表達水品與腫瘤的分期分級密切相關(guān)，且極大影響結(jié)腸癌的預(yù)后。在另一項研究中，Andreu P等證實IFITM3誘導(dǎo)結(jié)腸癌形成可能是通過Wnt/β-Catenin信號通路。大量研究表明，IFITM3表達對結(jié)腸癌的形成和轉(zhuǎn)移有著至關(guān)重要的作用，并且IFITM3作用的結(jié)合位點以及信號通路均較為明確，因此檢測IFITM3的表達不但可以用來設(shè)計特異性的治療方案，也可以一定程度上預(yù)測患者的術(shù)后生存率。可以預(yù)見，IFITM3作為一種新型生物標志物，在結(jié)腸癌的診療中會發(fā)揮重大作用。

胃癌是發(fā)病率很高的惡性腫瘤，死亡率位居第二位，其惡性程度高、五年生存率低仍是目前醫(yī)學(xué)界面臨的難題。在最近的研究中，Hu J等[7]人在體外試驗中證實，IFITM3在胃癌細胞中的表達較正常胃粘膜細胞明顯增高，此外研究者們還發(fā)現(xiàn)，IFITM3在胃癌細胞中的過表達可能受Wnt/β-catenin通路的調(diào)控，且IFITM3可能通過對EMT的誘導(dǎo)促使胃癌細胞遷移侵襲、轉(zhuǎn)移的發(fā)生。探索IFITM3在胃癌細胞中的結(jié)合位點以及是否存在相關(guān)因子的缺失可能是該領(lǐng)域接下來需要面臨的問題。同時，仍然需要更多的多中心臨床研究用以分析IFITM3表達與整體胃癌患者的生存率之間的關(guān)系，并探究IFITM3在胃癌的早期診斷中可能發(fā)揮的作用。

2.2 IFITM3在婦科惡性腫癌中的作用

在乳腺癌領(lǐng)域，Abba等在初期的研究中使用慢病毒轉(zhuǎn)染的方式構(gòu)建了IFITM3低表達的乳腺癌細胞株，并發(fā)現(xiàn)上述腫瘤細胞的生長和組織集落的形成均受到了顯著抑制。隨后該團隊在另一項臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌手術(shù)標本中IFITM3也呈過表達狀態(tài)，且與腫瘤的分期分級明顯正相關(guān)。在關(guān)于乳腺癌的研究中，我們已經(jīng)得知小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）感染可能是乳腺癌的病因之一，因此Fernandez-Cobe等通過細胞實驗探索了MMTV-like細胞內(nèi)IFITM3的表達情況，結(jié)果提示包括IFITM3在內(nèi)的6種干擾素誘導(dǎo)蛋白表達量均大幅升高，但仍然需要進一步實驗探索IFITM3在乳腺癌中的表達上調(diào)是否與小鼠乳腺腫瘤病毒感染有關(guān)。在近年的試驗中，研究者們通過基因敲出的方式構(gòu)建IFITM3下調(diào)的乳腺癌細胞株，發(fā)現(xiàn)其增殖及生長受到一定程度抑制[8]。目前大量研究表明，IFITM3可能參與乳腺癌的形成和轉(zhuǎn)移，但具體的分子機制尚未探明，需進一步研究。

眾所周知，子宮內(nèi)膜異位與卵巢癌的形成密切相關(guān)。Fraunhoffer等人在相關(guān)臨床標本的實驗中發(fā)現(xiàn)，相比于正常卵巢組織，IFITM3在子宮內(nèi)膜異位組織和卵巢癌細胞中的表達均有顯著增高，該項研究成果為卵巢癌的早期診斷提供了一種新的思路。

2.3 IFITM3在肺癌中的作用

肺癌是全世界癌癥死亡的首要原因，估計總體5年生存率僅有15%，因此在傳統(tǒng)治療方式的基礎(chǔ)上尋求新的治療策略成為該領(lǐng)域研究的重點。在近期的一項研究中，Dong Zhang等[4]人在非小細胞肺癌手術(shù)標本中發(fā)現(xiàn)IFITM3存在過表達，在進一步的研究中，其發(fā)現(xiàn)在IFITM3穩(wěn)定低表達的肺癌細胞系中，大多細胞停滯在G0/G1階段，同時G2/M和S期的細胞也顯著減少。綜合目前的研究成果我們可以推論——IFITM3可能成為肺癌早期診斷的生物標記物和分子靶向治療的靶點之一。在未來的研究中，探索IFITM3在肺部腫瘤形成過程中所起的作用將成為該領(lǐng)域研究的重點和熱點。

3 結(jié)論和展望

總結(jié)目前IFITM3在腫瘤中的研究進展，我們可以發(fā)現(xiàn)，IFITM3在許多惡性腫瘤中均呈現(xiàn)過度表達狀態(tài)（結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌），相關(guān)的臨床實驗也證實IFITM3的表達與腫瘤的分化程度、轉(zhuǎn)移等因素相關(guān)。另外，在對IFITM3誘導(dǎo)腫瘤形成的機制研究中，我們發(fā)現(xiàn)了Wnt/β-Catenin信號通路的調(diào)控以及甲基化等翻譯后修飾的存在。但目前關(guān)于IFITM3在腫瘤中的研究仍處于初級階段，是否存在量變引起質(zhì)變的關(guān)系我們不得而知。同時我們不禁想問，IFITM3的抗增殖特性是否廣泛存在于人體的各個組織細胞中呢？它是否會在腫瘤發(fā)生的早期就大量表達呢？這些都是亟待解決的難題。

另外我們注意到IFITM家族具有廣泛的抗病毒作用，近年的研究也證實病毒感染是腫瘤形成的因素之一，因此在進一步研究中，將病毒致病的病理過程引入腫瘤形成的分子機制研究中或許是一個不錯的思路。我們可以預(yù)見，在不久的未來，更多分子機制層面的研究或許會讓腫瘤的分子靶向治療成為常規(guī)治療手段。

參考文獻

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[6] Koyama N，Hakura A，Toritsuka N，et al.Wif1 and Ifitm3 gene expression preferentially altered in the colon mucosa of benzo[a]pyrene pre-treated mice following exposure to dextran sulfate sodium[J].Chem Biol Interact. 2015 Oct 5;240：164-70.

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