何鵬飛 高敏 張婭 倪凱

摘要：通過中國知網(wǎng)（CNKI）界面檢索中藥復(fù)方制劑在實(shí)驗(yàn)研究方面的相關(guān)研究文獻(xiàn)，對近3年來中醫(yī)藥在抗腎間質(zhì)纖維化方面的研究概況進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：腎間質(zhì)纖維化;中醫(yī)藥;中藥復(fù)方制劑

中圖分類號：R285.5?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?文章編號：1007-2349（2019）03-0086-03

腎間質(zhì)纖維化（Renal interstitial fibrosis，RIF）是各種不同病因?qū)е碌穆阅I臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）進(jìn)展至終末期腎臟病的共同特征。

近年來，中醫(yī)藥在防治慢性腎病方面開展了廣泛研究，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方制劑在防治腎間質(zhì)纖維化方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。本文就近三年來中藥復(fù)方在腎纖維化防治方面的實(shí)驗(yàn)研究概況進(jìn)行綜述。

目前用于現(xiàn)代藥理研究的腎間質(zhì)纖維化動物模型主要包括：單側(cè)輸尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）模型、腎切除模型、腺嘌呤腎病模型及其他方法誘導(dǎo)的模型。下面將分別對不同類型腎間質(zhì)纖維化動物模型的中藥復(fù)方的研究進(jìn)行闡述。

1?單側(cè)輸尿管梗阻誘導(dǎo)RIF模型的中藥復(fù)方研究

陳宇等[1]通過研究清化固腎排毒方（黃芪、山藥、柴胡、白花蛇舌草、金錢草、大黃、白芥子）對UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)清化固腎排毒方能夠改善大鼠腎功能，減輕大鼠腎組織病理變化，一定程度上抑制腎間質(zhì)纖維化。其機(jī)制可能是通過下調(diào)Smad2/3及上調(diào)Smad7來抑制TGF-β1/Smads 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮改善腎間質(zhì)纖維化的作用。

安娜[2]以補(bǔ)脾腎、化濕濁、解毒活血為治法，選用參地補(bǔ)腎膠囊（人參、熟地黃、白術(shù)、茯苓、甘草、大黃、桃仁、紅花、丹參、赤芍、黃連、半夏、草果仁、菟絲子、淫羊藿），觀察其在RIF方面的改善作用，認(rèn)為其可能通過下調(diào)腎組織 p-JAK2、p-STAT3蛋白的表達(dá)來延緩RIF的進(jìn)展。

楊璋斌等[3]以本虛標(biāo)實(shí)、氣虛血瘀作為RIF病機(jī)特點(diǎn)，選用芎芪顆粒（黃芪、川芎、大黃）研究抗腎間質(zhì)纖維化的作用機(jī)制。結(jié)果表明：芎芪顆粒具有降低RIF模型血清Scr和BUN，促進(jìn)腎臟組織HGF蛋白表達(dá)的作用。

肖景[4]以“通絡(luò)”為治則，探討和腎絡(luò)法干預(yù)腎間質(zhì)纖維化機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)和絡(luò)泄?jié)犷w粒（當(dāng)歸、赤芍、仙靈脾、川芎、白術(shù)、制大黃、土茯苓、海藻）可延緩RIF。

孟曉華等[5]報(bào)道，黃芪山甲方（黃芪、當(dāng)歸、穿山甲、莪術(shù)、川芎、紅花、桃仁、丹參）對于UUO導(dǎo)致的腎間質(zhì)纖維化大鼠TGF-β1、纖維粘連蛋白的表達(dá)水平有下調(diào)作用，具有一定的腎臟保護(hù)作用。

陳鋼[6]以健脾祛濕化濁為治則，組方蘇黃瀉濁丸（大黃、黃芩、黃連、草果仁、藿香、半夏、蒼術(shù)、砂仁、陳皮、茵陳、紫蘇、干姜）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該方可降低血肌酐，尿微量白蛋白，并能減少腎臟組織中整合素連接酶ILK、PINCH-1蛋白的表達(dá)。

王儉勤等[7]報(bào)道寶腎方（黃芪、藏紅花、大黃）可明顯減輕腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化，延緩腎功能損害，對UUO模型大鼠腎小管間質(zhì)纖維化有保護(hù)作用。

蒲金赟等[8]研究發(fā)現(xiàn)槐杞黃清膏（槐耳菌質(zhì)、枸杞、黃精）可通過減少腎間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞數(shù)量、抑制腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過程，從而達(dá)到抑制腎間質(zhì)纖維化的作用。

秦曼[9]通過對以健脾益腎、芳化濕濁為特點(diǎn)的芪黃保腎顆粒（黃芪、大黃、山萸肉、菟絲子、葫蘆巴、丹參、草果、山藥、茯苓、白術(shù)、甘草）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為芪黃保腎顆粒能夠減輕腎衰竭幼鼠腎臟病理損害，降低腎小管的損傷，減輕腎間質(zhì)纖維化。

2?腎切除誘導(dǎo)RIF模型的中藥復(fù)方研究

祝婷婷等[10]報(bào)道腎衰Ⅱ號方（黨參、丹參、當(dāng)歸、淫羊藿、紫蘇葉、川芎、桃仁）可改善 CRF 大鼠腎功能及腎組織病理改變，其抗腎間質(zhì)纖維化機(jī)制可能與其改善腎組織缺血缺氧、調(diào)節(jié)腎組織腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)有關(guān)。

于昊新等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)，益腎解毒湯（黃芪、生地黃、生大黃、六月雪、茯苓、黃柏、山茱萸、丹參、鹿銜草、懷山藥）能有效抑制腎間質(zhì)纖維化，可通過增強(qiáng)腎組織Janus激酶-信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子-細(xì)胞因子信號抑制物（JAK-STAT-SOCS）信號途徑的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，從而減輕腎纖維化。

強(qiáng)勝等[12]發(fā)現(xiàn)，給予固本泄?jié)犸嫞ㄉS芪、菟絲子、積雪草、蠶砂、六月雪、首烏、黨參、生大黃）治療后，5/6腎切除大鼠腎小球硬化、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、腎間質(zhì)纖維化程度均有所減輕，表明中藥干預(yù)可減輕腎間質(zhì)炎癥，抑制腎間質(zhì)纖維化。

3?腺嘌呤誘導(dǎo)RIF模型的中藥復(fù)方研究

王玲[13]選用具有補(bǔ)腎、活血、降濁功效的復(fù)腎功方（黃芪、水蛭、車前子、牛膝、丹皮、澤瀉、茯苓、山茱萸、山藥、生地黃、杜仲、黃柏、蒼術(shù)）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)腎功方可抑制纖維細(xì)胞活性及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成，刺激ECM 降解，以減輕腎臟纖維化程度。

陳葉香等[14]就中醫(yī)傳統(tǒng)名方右歸丸對RIF的作用進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，右歸丸通過改善腎功能、抗氧化、抗炎等作用，最終干預(yù)抗腎間質(zhì)纖維化。

遠(yuǎn)方等[15]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，益腎降濁化瘀方（丹參、牡丹皮、牛膝、大黃、黃芪、太子參、砂仁、山茱萸、藿香、佩蘭、半夏、茯苓、白茅根、菟絲子）可通過調(diào)節(jié)TGF-β1、肝細(xì)胞生長因子（HGF）及結(jié)締組織生長因子（CTGF）在腎組織的表達(dá)，減輕腎間質(zhì)纖維化，從而延緩慢性腎衰竭的進(jìn)展。

馬曉燕等[16]選用腎衰飲（黃芪、太子參、砂仁、莪術(shù)、水紅花子、丹參、藿香、大黃），觀察其對TGF-β1誘導(dǎo)的下游因子CTGF及纖連蛋白（FN）的調(diào)控作用，結(jié)果顯示治療后腎衰飲組CTGF、FN、TNF-α、IL-6 蛋白表達(dá)明顯減少，SCr、BUN 水平明顯下降，表明腎衰飲具有良好的抗腎纖維化，改善腎功能作用。

肖靖等[17]選用具有溫陽開結(jié)、健脾利水功效的開結(jié)湯（桂枝、茯苓、枳實(shí)、生白芍、炙甘草）干預(yù)慢性腎功能衰竭模型大鼠，結(jié)果表明，開結(jié)湯可通過抑制TGF-β1及MCP-1在腎組織中的表達(dá)，降低炎性細(xì)胞浸潤，延緩腎纖維化進(jìn)程。

陳紅淑等[18]通過研究傳統(tǒng)名方腎氣丸對腎陽虛證大鼠RIF的作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)腎氣丸能減輕腎間質(zhì)纖維程度，顯著延緩腎陽虛證大鼠RIF進(jìn)程，其作用機(jī)制可能與干預(yù)腎小管上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程有關(guān)。

栗睿等[19]通過觀察益腎排毒方（黃芪、當(dāng)歸、菟絲子、生地黃、白術(shù)、茯苓、枸杞子、何首烏、炙甘草、生龍骨、生牡蠣、鹿角霜、大黃、黃連、土茯苓、紅花）對模型大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)益腎排毒方可降低 TGF-β1、Col Ⅳ水平，增高SOD水平，從而起到抗腎纖維化的作用。

4?其他方法誘導(dǎo)RIF模型的中藥復(fù)方研究

竇一田等[20]采用阿霉素注射法誘發(fā)局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）型阿霉素腎病模型，對辛通暢絡(luò)法的代表方腎蘇Ⅱ號（柴胡、黃芩、生黃芪、當(dāng)歸、女貞子、澤蘭、水蛭、細(xì)辛）進(jìn)行研究。結(jié)果表明，腎蘇Ⅱ號可有效延緩FSGS大鼠腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程。

王賢雅等[21]觀察補(bǔ)腎培元湯（杜仲、人參、山藥、熟地黃、當(dāng)歸、枸杞子、川續(xù)斷、地龍、丹參、桃仁、紅花、大黃）對口服氯化汞致腎間質(zhì)纖維化模型大鼠的腎臟保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎培元湯能改善模型大鼠生存質(zhì)量，并通過減少TGF-β1mRNA 在腎組織的表達(dá)，抑制腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

陳桂梅[22]通過觀察散結(jié)通絡(luò)方（黃芪、當(dāng)歸、黨參、熟地黃、川芎、地龍、海藻、牡蠣、莪術(shù)、夏枯草）對左側(cè)腎動脈不全結(jié)扎術(shù)建立的慢性腎缺血模型的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)散結(jié)通絡(luò)方通過減輕腎小管損傷和間質(zhì)纖維的沉積，從而延緩腎纖維化進(jìn)展。

5?小結(jié)

腎間質(zhì)纖維化，中醫(yī)將其歸屬于 “水腫”、“癃閉”、“尿濁”、“尿血”、“關(guān)格”、“溺毒”、“腎風(fēng)”、“虛勞”等病證范疇。本文通過文獻(xiàn)檢索，共收集整理中藥復(fù)方22首。針對虛、毒、瘀、濁、濕的病機(jī)特點(diǎn)，上述復(fù)方從益腎、解毒、化瘀、泄?jié)?、除濕等不同角度進(jìn)行組方用藥，實(shí)驗(yàn)研究均實(shí)現(xiàn)了對動物模型的成功干預(yù)，為中醫(yī)藥抗腎間質(zhì)纖維化的研究擴(kuò)展了空間。

上述復(fù)方共計(jì)22首，所出現(xiàn)的藥物，通過統(tǒng)計(jì)分析，出現(xiàn)次數(shù)及頻率最高的前十味藥物分別如下：黃芪（14次，63.64%）、大黃（14次，63.64%）、丹參（9次，40.91%）、當(dāng)歸（9次，40.91%）、茯苓（8次，36.36%）、山藥（6次，27.27%）、山茱萸（6次，27.27%）、菟絲子（6次，27.27%）、川芎（5次，22.73%）、熟地黃（5次，22.73%），對于單味中藥抗腎間質(zhì)纖維化的研究可以提供有益參考。

盡管上述大量的研究已深入到分子水平、蛋白表達(dá)水平，用以揭示復(fù)方的作用機(jī)制、靶點(diǎn)，但由于中藥復(fù)方本身的特殊性、復(fù)雜性，以及動物模型和人體本身的差異性，針對腎間質(zhì)纖維化的中藥復(fù)方的研究，仍需要對實(shí)驗(yàn)研究成果進(jìn)行提煉，然后在中醫(yī)辨證論治的指導(dǎo)下，發(fā)揮現(xiàn)代科學(xué)的優(yōu)勢，開展臨床研究并做深入探索，尋找出具有針對性、療效顯著、適合臨床長期使用的中藥復(fù)方。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳宇，羅婷，陳薪薪，等.清化固腎排毒方對單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用及機(jī)制[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2017，35（5）：1268-1270+1361-1364.

[2]安娜.參地補(bǔ)腎膠囊對腎間質(zhì)纖維化大鼠p-JAK2及p-STAT3蛋白表達(dá)的影響[D].黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，2016.

[3]楊璋斌，李安，楊璇，等.芎芪顆粒對腎間質(zhì)纖維化大鼠腎組織HGF、MMP-3、TIMP-1的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（6）：2142-2145.

[FQ（25*2。175mm，X，DY-W]

[4]肖景.和腎絡(luò)法對腎間質(zhì)纖維化miR-200a、miR-29c的影響[D].青島大學(xué)，2015.

[5]孟曉華，徐湜潺，馮曉明，等.黃芪山甲方對單側(cè)輸尿管結(jié)扎致腎間質(zhì)纖維化TGF-β1及纖維粘連蛋白（FN）表達(dá)的影響[J].四川中醫(yī)，2015，33（1）：54-56.

[6]陳鋼.蘇黃瀉濁丸對腎間質(zhì)纖維化大鼠ILK及PINCH-1蛋白表達(dá)的影響[D].黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，2016.

[7]王儉勤，趙鵬鳴，梁耀軍，等.寶腎方對單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，41（5）：7-12.

[8]蒲金赟，周建華.槐杞黃清膏抑制UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化的初步研究[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（13）：1199-1204.

[9]秦曼.芪黃保腎顆粒對腎衰竭幼鼠TGF-β_1/ROS/MAPK信號通路的影響[D].黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[10]祝婷婷，王琛，楊婧，等.腎衰Ⅱ號方對5/6腎切除大鼠腎組織形態(tài)及腫瘤壞死因子-α表達(dá)的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2017，24（7）：54-57.

[11]于昊新，方鈴，李天舒，等.益腎解毒湯對5/6腎切除腎間質(zhì)纖維化模型大鼠腎組織JAK-STAT-SOCS信號途徑的影響[J].甘肅中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，34（3）：1-5.

[12]強(qiáng)勝，杜珍芳，黃敏.固本泄?jié)犸嬔泳?/6腎切除大鼠慢性腎功能衰竭的機(jī)制研究[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2017，29（1）：35-39.

[13]王玲.復(fù)腎功方對CRF大鼠腎臟保護(hù)作用的研究[D].重慶醫(yī)科大學(xué)，2016.

[14]陳葉香，許立，孫帥軍，等.右歸丸干預(yù)腎間質(zhì)纖維化的作用機(jī)制研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2016，27（1）：23-27.

[15]遠(yuǎn)方，趙萬超，何學(xué)紅.益腎降濁化瘀方對腎間質(zhì)纖維化大鼠腎組織HGF、TGF-β_1、CTGF表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，34（1）：114-116.

[16]馬曉燕，閆淵，崔崢.腎衰飲對TGF-β1誘導(dǎo)的下游因子CTGF及FN的調(diào)控作用[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33（7）：1543-1545.

[17]肖靖，崔瑞琴，周小平.開結(jié)湯對腺嘌呤所致慢性腎衰竭模型大鼠TGF-β1、MCP-1表達(dá)的影響[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，32（6）：1119-1122.

[18]陳紅淑，楊元宵，戴世杰，等.腎氣丸對腎陽虛證大鼠腎間質(zhì)纖維化的作用研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（6）：2700-2702.

[19]栗睿，王鵬飛，楊秀煒.益腎排毒方對腺嘌呤致慢性腎衰竭大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，33（2）：195-197.

[20]竇一田，李翀，馬鴻杰，等.辛通暢絡(luò)法復(fù)方腎蘇Ⅱ阻抑局灶節(jié)段性腎小球硬化大鼠腎間質(zhì)纖維化及轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)的影響[J].天津醫(yī)藥，2017，45（3）：239-244.

[21]王賢雅，鄒迪.補(bǔ)腎培元湯對腎間質(zhì)纖維化大鼠腎臟影響的研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16（92）：12+37.

[22]陳桂梅.“散結(jié)通絡(luò)方”干預(yù)慢性缺血性腎病的臨床觀察及動物實(shí)驗(yàn)研究[D].北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.