朱佳璐，高傳玉，王憲沛，晏娟娟，張優(yōu)，王山

缺血性心力衰竭（HF）是人類的主要死因之一。據(jù)統(tǒng)計，HF 是美國65 歲以上患者最常見的住院原因[1]，在歐洲內(nèi)科住院原因中占5%[2]。急性冠狀動脈綜合征（ACS）引起的缺血性HF 很常見。ACS 造成冠狀動脈血流灌注減少、缺氧，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡、心室重構(gòu)，最終引起心功能不可逆損傷。對于心肌梗死導(dǎo)致的缺血性HF 患者，目前的治療效果并不顯著。在HF 進(jìn)展過程中，腎功能不全的發(fā)生并非罕見。既往研究報道，住院HF 患者中腎功能不全患者約占1/3，腎功能不全與死亡率的增加密切相關(guān)[3]。同時，HF 是ACS 患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后發(fā)生對比劑腎?。–IN）的重要危險因素[4]。目前探索HF 患者腎功能及PCI 術(shù)后CIN發(fā)生情況的研究甚少。本研究通過對國際臨床注冊PACS-RI 試驗（NCT03044990）的部分結(jié)果進(jìn)行分析，探討不同心功能分級ACS 患者的腎功能狀況及PCI術(shù)后CIN 的發(fā)生情況，以期提高臨床醫(yī)師對HF 合并腎功能不全患者的重視。

1 資料與方法

研究對象：自2017 年1 月28 日起，前瞻性連續(xù)性收集在鄭州大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療、確診為ACS 的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）、急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）和急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）診斷的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非動脈粥樣硬化性冠心??；（2）合并除心臟和腎臟外的其他器官衰竭者；（3）合并其他疾病且預(yù)計生存期＜1 年；（4）其他原因，研究者認(rèn)為不適合參加本研究的患者，包括嚴(yán)重感染、惡病質(zhì)等。至2017 年5 月6 日，納入ACS 患者563 例。按照患者臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果，將患者分為心功能正常組（n=379）和HF 組（n=184）；根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）將HF 患者又分為三類：EF 降低型HF（HFrEF）、EF 中間型HF（HFmrEF）、EF 保留型HF（HFpEF），分別有31 例、36 例、117 例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：STEMI 的診斷參照《2017 年ESC ST段抬高急性心肌梗死治療指南》[5]，UAP 和NSTEMI的診斷參照《2007 年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]。STEMI 至少符合以下2 項：（1）心肌損傷標(biāo)記物升高超過99%參考值上限；（2）缺血性疼痛持續(xù)至少＞30 min；（3）在兩個相鄰導(dǎo)聯(lián)的J點處新發(fā)的ST 段抬高，除 V2～3導(dǎo)聯(lián)外，所有導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV，V2～3導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高≥0.2 mV。NSTEMI：心肌損傷標(biāo)記物升高超過99%參考值上限，但無動態(tài)ST 段抬高變化。UAP：包括初發(fā)型心絞痛、靜息性心絞痛、惡化型心絞痛、變異型心絞痛。HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 根據(jù)2016 年歐洲心臟病學(xué)會急慢性HF診斷與治療指南[7]。HFrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）HF 的癥狀和體征；（2）LVEF ＜40%。HFmrEF診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)：（1）HF 的 癥 狀 和 體 征；（2）LVEF 為40%～49%；（3）B 型利鈉肽（BNP）水平＞35 pg/ml 和（或）N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平＞125 pg/ml，并符合以下至少1 條附加標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病[左心室肥厚和（或）左心房擴大]；左心室舒張功能不全。HFpEF 診斷標(biāo)準(zhǔn)：除LVEF ≥50%外，其余診斷標(biāo)準(zhǔn)與HFmrEF 相同。

研究方法：入院時詳細(xì)詢問病史（性別、年齡、高血壓病史等）、癥狀（端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難等）及體征（下肢水腫、雙肺濕啰音等）。抽血檢測患者血常規(guī)、 肝功能、血脂及腎功能等生化指標(biāo)；行PCI 者，收集術(shù)前和術(shù)后3 天內(nèi)血肌酐值及術(shù)中使用對比劑劑量。采用苦味酸比色法檢測血肌酐； NT-proBNP 用全自動熒光免疫分析儀VIDAS 檢測，余實驗室檢查使用全自動生化分析儀檢測。根據(jù)美國超聲心動圖學(xué)會推薦的方法[8]，采用經(jīng)胸超聲彩色多普勒診斷儀測定LVEF。比較心功能正常組和HF 組患者中腎功能不全的患病率及PCI 術(shù)后血肌酐水平變化及CIN 的發(fā)生率。腎功能不全定義為：估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）。CIN 定義為：暴露于碘化對比劑后3 d 內(nèi)血肌酐水平絕對值≥0.5 mg/dl（≥44 μmol/L）或較基線升高≥25%[4]。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理。計量資料如符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，計量資料的比較采用t 檢驗或秩和檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，率的比較采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析來評估HF 是否為CIN 的獨立危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

心功能正常組與HF 組患者的基線臨床資 料 比 較（ 表1）：563 例ACS 患 者 中，184 例（32.68%）合并HF，UAP、STEMI、NSTEMI 患者分別有427 例、79 例、57 例。與心功能正常組患者相比，HF 組患者中有腦血管病史（9.23% vs 18.48%）、心肌梗死病史者（8.98% vs 16.30%）及合并糖尿?。?3.22% vs 34.78%）、腎功能不全者比例（8.44% vs 30.11%）較高，血肌酐[（80.39±40.77）μmol/L vs （110.00±27.52）μmol/L]、 血 尿 素、 血尿 酸、 胱 抑 素C、NT-proBNP 水 平 也 較 高，eGFR[（94.95±21.07）ml/（min·1.73 m2） vs（82.78±27.71）ml/（min·1.73 m2）]、LVEF 及 收縮壓均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05）。HF 組患者中STEMI 者比例明顯高于心功能正常組（20.65% vs 10.82%，P＜0.05）。

表1 心功能正常組與心力衰竭組患者的基線臨床資料比較

表1 心功能正常組與心力衰竭組患者的基線臨床資料比較

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；CABG：冠狀動脈旁路移植術(shù)；STEMI：ST 段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST 段抬高型心肌梗死；UAP：不穩(wěn)定性心絞痛；eGFR：估算腎小球濾過率；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原。 *：非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。1 mmHg=0.133 kPa

項目 心功能正常組 (n=379) 心力衰竭組 (n=184) P 值男性[例 (%)]260 (68.60) 125 (67.93) 0.839年齡 (歲) 59.54±10.99 63.01±10.08 0.129身高 (cm) 165.35±9.84 167.35±7.29 0.321體重 (kg) 74.55±41.59 69.85±12.43 0.331飲酒[例 (%)]108 (28.50) 41 (22.28) 0.117吸煙[例 (%)]149 (39.31) 68 (36.96) 0.590收縮壓 (mmHg) 133.26±17.68 130.71±21.56 0.003舒張壓 (mmHg) 84.71±16.88 75.76±12.21 0.170心率 (次/min) 74.28±10.82 74.36±14.19 0.184既往腦血管病[例 (%)]35 (9.23) 34 (18.48) 0.002既往PCI[例 (%)]65 (17.15) 25 (13.59) 0.279既往CABG[例 (%)]6 (1.58) 1 (0.54) 0.296既往心肌梗死[例 (%)]34 (8.98) 30 (16.30) 0.010糖尿病[例 (%)]88 (23.22) 64 (34.78) 0.004糖化血紅蛋白 (%) 6.67±4.56 6.62±1.47 0.306高血壓[例 (%)] 201 (53.03) 105 (57.07) 0.187 1 級 28 (6.32) 10 (5.46) 0.385 2 級 54 (15.26) 39 (21.31) 0.271 3 級 119 (31.58) 56 (30.60) 0.817急性冠狀動脈綜合征[例 (%)]0.000 STEMI 41 (10.82) 38 (20.65) 0.002 NSTEMI 28 (7.39) 29 (15.76) 0.002 UAP 310 (81.79) 117 (63.59) 0.000腎功能不全[例 (%)]32 (8.44) 37 (30.11) 0.000 eGFR[ml/ (min·1.73 m2)]94.95±21.07 82.78±27.71 0.000血肌酐 (μmol/L) 80.39±40.77 110.00±27.52 0.000血尿素 (mmol/L) 5.83±4.07 6.96±3.14 0.002血尿酸 (μmol/L) 289.72±79.29 317.89±114.74 0.000胱抑素C (mg/L) 0.93±0.62 1.13±0.65 0.003左心室射血分?jǐn)?shù) (%) 62.28±4.30 52.53±11.13 0.000 NT-proBNP (pg/ml)* 153.00 (73.00, 352.00) 1 320.00 (559.50,2 610.50) 0.000

ACS 患者中三類HF 患者的腎功能分布和腎功能不全患者比例：184 例HF 患者中，EFrHF、EFmrHF、EFpHF 患者的eGFR[單位ml/（min·1.73 m2）]分別為80.39±29.95、93.73±24.18 和80.23±28.54，腎功能不全患者比例依次為35.48%、13.89%和17.95%，三者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05）。

三類ACS 患者中腎功能不全患者比例比較（表2）：在心功能正常的 ACS 患者中，STEMI 患者中腎功能不全患者比例最高（26.83%），其次為NSTEMI患者（21.43%），最后為UAP 患者（4.84%），三者差異有統(tǒng)計意義（P＜0.05）。而在合并HF的ACS患者中，STEMI、NSTEMI、UAP 患者中腎功能不全患者比例依次為28.95%、27.59%、15.38%，三者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 三類急性冠狀動脈綜合征患者中腎功能不全患病率比較[例(%)]

心功能正常組與HF 組患者PCI 術(shù)前、術(shù)后血肌酐水平及CIN 發(fā)生情況：所有ACS 患者PCI 術(shù)前與術(shù)后的血清肌酐水平無明顯差異[（83.95±49.82）μmol/L vs （78.10±42.20）μmol/L， P=0.137]。HF 組患者PCI 術(shù) 前[（110.00±67.52）μmol/L vs （80.39±44.48）μmol/L]、術(shù)后血肌酐水平[（98.57±69.24）μmol/L vs（70.36±18.54）μmol/L]以及CIN 發(fā)生率（5.98% vs 2.37%）均高于心功能正常組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05），但兩組患者術(shù)后血肌酐水平較術(shù)前均無明顯差異（P 均＞0.05）；EFrHF、EFmrHF、EFpHF 患者中分別有2 例（6.45%）、2 例（5.56%）、7 例（5.98%）出現(xiàn)CIN，三者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.691）。

低滲與等滲對比劑對HF 患者PCI 術(shù)后血肌酐水平和CIN 的影響（表3）：患者PCI 術(shù)中低滲對比劑（n=170）與等滲對比劑（n=393）的平均使用劑量無明顯差異[（129.48±97.20）ml vs （129.94±72.91）ml，P=0.167]。使用低滲對比劑與等滲對比劑的HF 患者（分別78 例和106 例）PCI 術(shù)前血肌酐值[（115.28±94.74）μmol/L vs （108.94±44.81）μmol/L]和CIN 發(fā)生率（4.71% vs 3.05%）均無明顯差異（P 均＞0.05），而使用低滲對比劑的HF 患者術(shù)后肌酐水平明顯高于使用等滲對比劑的HF 患者[（145.50±117.63）μmol/L vs （90.72±56.57）μmol/L，P=0.008]，且使用低滲對比劑的HF 患者術(shù)后血肌酐水平較術(shù)前也明顯升高（P=0.033）。

表3 低滲與等滲對比劑對心力衰竭患者PCI 術(shù)后血肌酐水平和對比劑腎病的影響（

表3 低滲與等滲對比劑對心力衰竭患者PCI 術(shù)后血肌酐水平和對比劑腎病的影響（

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。與同組心功能正?；颊咄恢笜?biāo)比較*P＜0.05；與同類患者術(shù)前血肌酐水平比較△P＜0.05；與用等滲對比劑的心力衰竭患者同一指標(biāo)比較▲P＜0.05

項目 用低滲對比劑者 (n=170) 用等滲對比劑者 (n=393)心功能正?；颊?(n=92) 心力衰竭患者 (n=78) 心功能正?；颊?(n=287) 心力衰竭患者 (n=106)術(shù)前血肌酐水平 (μmol/L) 70.05±14.30 115.28±94.74* 81.56±18.98 108.94±44.81*術(shù)后血肌酐水平 (μmol/L) 68.63±10.35 145.50±117.63*△▲ 70.51±19.10 90.72±56.57*對比劑腎病[例 (%)]3 (3.26) 5 (6.41)* 6 (2.09) 6 (5.66)*

PCI 術(shù)后CIN 預(yù)測因素分析（表4）：Logistic 回歸分析將可能影響CIN 發(fā)生的危險因素納入模型，包括男性、高齡（年齡＞75 歲）、腦血管病病史、心肌梗死病史、高血壓、糖尿病、STEMI、HF、腎功能不全、術(shù)中使用低滲對比劑。單因素Logistic分析結(jié)果顯示，男性、高齡、腎功能不全和HF 是CIN 發(fā)生的危險因素。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，腎功能不全（OR=3.821，95%CI：2.847～10.439，P＜0.05） 和HF（OR=2.867，95%CI：1.003～8.191，P＜0.05）是PCI 術(shù)后CIN 發(fā)生的獨立預(yù)測因子。

表4 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后對比劑腎病預(yù)測因素的Logistic 回歸模型分析

3 討論

既往調(diào)查顯示，30%～40%的HF 患者合并腎功能不全[9]。ADHERE 研究顯示，118 465 例急性失代償性HF 患者中，9.0%腎功能正常，27.4%輕度腎功能不全，43.5%中度腎功能不全，13.1%重度腎功能不全，7.0%腎衰竭[10]。本研究顯示，HF 患者中腎功能不全患者占30.11%，明顯高于心功能正?；颊撸?.44%）。腎功能不全常與HF 常共同發(fā)生，不僅因為它們有共同的危險因素（如糖尿病、高血壓及動脈粥樣硬化等），而且還有共同的病理生理機制。心臟收縮功能下降可致腎臟低灌注，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活，增加血容量及血管收縮而升高血壓；同時，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活交感神經(jīng)，導(dǎo)致靜脈淤血和血管進(jìn)一步收縮，進(jìn)而使心肌細(xì)胞及腎小管細(xì)胞肥大、凋亡和纖維化。另一方面，舒張功能障礙伴隨著中心靜脈壓升高，導(dǎo)致腎血管充血，腎灌注壓下降，腎功能進(jìn)一步惡化[11]。

不同心功能狀態(tài)的ACS 患者中腎功能不全的患病率有所不同。本研究結(jié)果顯示，腎功能不全患者比例在心功能正常、EFmrHF、EFpHF、EFrHF患者中逐漸增加，依次為8.44%、13.89%、17.95%和35.48%（P＜0.001）。HF 早期，eGFR 通過代償性的濾過分?jǐn)?shù)增加而保持不變，而隨著心功能惡化，eGFR 的維持更加依賴于入球小動脈的血流以及血流動力學(xué)和激素途徑的刺激，心排量逐漸減少，腎有效血流量的下降更為明顯。另一方面，HFrEF 預(yù)示著左心室功能顯著降低，左心室輸出血量明顯減少，HFpEF 代表著舒張功能下降，前者影響腎臟灌注，后者引起腎血管淤血，均使腎灌注進(jìn)一步惡化，這兩類患者相較于HFmrEF、心功能正?；颊?，eGFR 降低更明顯。

本研究比較不同ACS 類型HF 患者的腎功能后發(fā)現(xiàn)，STEMI、NSTEMI 和UAP 患者中腎功能不全患病率無明顯差異。而在心功能正常的ACS 患者中，腎功能不全患病率在STEMI、NSTEMI、UAP 患者中逐漸下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能是由于ACS 類型對腎功能不全分布的影響被HF 帶來的影響所掩蓋了。腎功能不全作為心血管疾病的重要危險因素，影響動脈硬化進(jìn)展，同時也促進(jìn)左心室收縮和舒張功能減低[12]。腎功能不全也是影響HF 患者預(yù)后的獨立危險因素，甚至比LVEF 對其預(yù)后的影響更加顯著[13]。高血肌酐水平與HF 患者住院時間延長、死亡率增加顯著相關(guān)[14]。由此可見，腎功能不全與HF 的發(fā)生和預(yù)后均密切相關(guān)。

本研究中5.98%的HF 患者發(fā)生CIN，略低于既往研究中的CIN 發(fā)生率（9%[4]和7.3%[15]），可能是由于納入人群不同所致。本研究中HF 患者血肌酐水平及CIN 發(fā)生率較心功能正常者均明顯升高；將HF 患者分層為EFrHF、EFmrHF、EFpHF 患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，三者的CIN 發(fā)生率無明顯差異。腎功能不全和HF 均是PCI 術(shù)后CIN 發(fā)生的獨立預(yù)測因子。既往研究顯示，升高的NT-proBNP 水平是CIN 發(fā)生的獨立危險因素[4]，急性心肌梗死合并HF患者由于血流動力學(xué)不穩(wěn)定和水化不足，PCI 術(shù)后發(fā)生CIN 的風(fēng)險較高[16]。對比劑引起腎功能損傷主要是由于腎臟血管強烈收縮引起腎髓質(zhì)缺血缺氧及其本身的化學(xué)毒性損傷腎小管上皮細(xì)胞。而HF 患者自身神經(jīng)體液調(diào)節(jié)失衡、腎灌注減少及腎靜脈壓力增高等病變更是加重腎臟的負(fù)擔(dān)，促進(jìn)CIN 的發(fā)生。CIN 是PCI 術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，影響著冠心病合并HF 患者的近期及長期預(yù)后[17]。HF 也是冠心病患者PCI 術(shù)后CIN 發(fā)生的獨立預(yù)測因子。CIN與HF 相互影響，明確CIN 危險因素是防治CIN 的首要措施，早期評估并及時干預(yù)危險因素有望減少CIN 的發(fā)生。

近年來，低滲與等滲對比劑的腎毒性比較仍存在爭議。本研究結(jié)果顯示，使用低滲或等滲對比劑的HF 患者PCI 術(shù)前血肌酐水平和CIN 發(fā)生率無明顯差異，但使用低滲對比劑的HF 患者術(shù)后血肌酐水平明顯高于使用等滲對比劑的HF 患者，且使用低滲對比劑的HF 患者術(shù)后血肌酐水平較術(shù)前明顯升高。既往吳志勇等[15]的研究表明，等滲和低滲對比劑對腎功能影響和CIN 的發(fā)生無明顯區(qū)別。也有研究顯示，等滲對比劑的腎毒性小于低滲對比劑[18]。目前看來，關(guān)于等滲或低滲對比劑對腎功能的影響，仍需進(jìn)一步開展大型臨床試驗研究。

本研究有一定的局限性。一方面，在已知病理生理機制的前提下，本研究再次驗證心腎之間存在緊密的相互作用，雖然已有理論基礎(chǔ)，但本研究加入了最近提出的HFmrEF 分層分析，提供這部分患者的特點，也更加明確了本院ACS 合并HF 患者的臨床特點，提高臨床對腎功能檢測的重視。另一方面，本研究的樣本量仍不足，術(shù)后腎功能的檢測并未成為三甲醫(yī)院的常規(guī)檢查，數(shù)據(jù)具有一定的局限性。

綜上所述，本研究證實，在ACS 合并HF 患者尤其HFrEF 患者中，腎功能不全患病率較高。HF患者中CIN 發(fā)生率也較高，使用低滲對比劑的HF患者術(shù)后血肌酐水平明顯高于使用等滲對比劑的HF患者，較術(shù)前血肌酐水平也明顯升高。但EFrHF、EFmrHF 和EFpHF 患者中CIN 發(fā)生率無明顯差異，且使用低滲或等滲對比劑的HF 患者CIN 發(fā)生率無明顯差異。腎功能不全和HF 均是PCI 術(shù)后CIN 發(fā)生的獨立預(yù)測因子。對于HF 患者，保護(hù)腎臟、延緩腎功能衰竭是提高診療水平、改善預(yù)后的重要措施，而在心功能失代償期盡早、準(zhǔn)確地識別腎功能損傷是其中關(guān)鍵一步。因此，臨床醫(yī)師要注意全面評估ACS 合并HF 患者的腎功能情況，加強對HF合并腎功能不全患者的關(guān)注。另外，亟須加強對這部分患者的臨床研究，改善其預(yù)后的治療措施仍需開展進(jìn)一步研究來證實。