余諾

【摘 要】隨著近幾十年來納米技術的發(fā)展，用于高效地進行藥物遞送的納米材料大量涌現(xiàn)出來。而DNA納米技術可以被用來構建復雜的3D納米結構以及人工分子裝置，這些結構以及分子裝置可以在納米尺度上進行操控，從而使其具有可編程功能以及很強的應用性。DNA折紙納米結構具有可設計地結構，精確的空間尋址性，以及顯著的生物相容性，這些特性都有利于將其用于藥物遞送。本文總結了近年來自組裝的DNA折紙納米結構作為藥物遞送裝置的一些應用，并討論了DNA納米技術在藥物遞送方面面臨的機遇和挑戰(zhàn)。

【關鍵詞】DNA納米技術，納米材料，藥物遞送

【中圖分類號】R943【文獻標識碼】A【文章編號】1005-0019（2019）10--02

1 引言

DNA折紙技術可以合成尺寸在50-400 nm之間的均相納米結構。這種納米結構可以最為最佳的藥物運輸材料，增強藥物在惡性環(huán)境中的傳輸以及存活能力?？蓪ぶ返恼奂埥Y構可以作為一個模板，在精確的位置進行目標分子的功能化。DNA折紙結構還可以被設計成三位的容器狀結構，容器里面可以設計出功能化分子的結合位點，容器可以起到保護被運輸分子結構不受外環(huán)境破壞的作用。而且，DNA折紙技術還可以設計動態(tài)的，多刺激響應的納米結構，以實現(xiàn)對藥物的可控釋放。本文主要總結了近些年在增強DNA折紙納米材料的結構穩(wěn)定性[4]以及其在體內和體外運輸?shù)囊恍┕ぷ鳌?/p>

2 DNA折紙的穩(wěn)定性

用于體外和體內運輸?shù)募{米載體，當暴露在細胞介質中時，其結構穩(wěn)定性及完整性是發(fā)揮其功能的一個重要前提。嚴等人通過實驗驗證了沒有進行功能修飾的DNA 折紙在活細胞中的穩(wěn)定性。他們通過研究表明，DNA折紙可以在細胞裂解液中穩(wěn)定存在12個小時，和細胞孵育之后，在72小時之內被活細胞消化掉。為了消除折紙納米結構表面所帶的電荷，進一步提高折紙的穩(wěn)定性，Shih等人DNA折紙八面體結構表面修飾一層磷脂雙分子層，使其在體外表現(xiàn)出很強的抗降解能力，延長了在小鼠體內的存活時間。

3 DNA折紙用于體外藥物傳遞

阿霉素和紅霉素是廣泛應用于化學治療的兩種藥。這兩種兩物分子可以通過抑制生物大分子的合成，殺死癌細胞，達到治療癌癥的效果。丁和他的合作者們通過研究發(fā)現(xiàn)，將這兩種藥物負載在三角形和管狀的DNA折紙上，已達到更好的治療效果。DNA折紙作為遞送工具，可以增強阿霉素在人體乳腺癌細胞MCF-7中的積累，不僅對常規(guī)的MCF-7細胞表現(xiàn)出了細胞毒性，更重要的是，對具有抗藥性的MCF-7細胞的也表現(xiàn)出了很好的殺傷效果，產生了顯著的抗藥性逆轉。

蛋白質是另一種能夠用于治療的生物分子，轉入新的蛋白質可以替代疾病中喪失功能的蛋白質。轉運蛋白（Transferrin）已經成功地作為一個配體將納米器件轉運進入細胞。Ljem和他的合作者設計了一種矩形地DNA折紙納米結構，這種納米結構上面功能化一些Tf-ODN分子。通過在體外對Tf負載的DNA納米結構的檢測發(fā)現(xiàn)，Tf能夠增強DNA納米結構的內化，使其像一個增生組織一樣，能夠快速產生新的結構，快速表達Tf受體。

4 DNA折紙用于體內藥物運輸

DNA折紙作為運輸載體在體外的設計已經有了很多的研究工作，如上文所述，具有不同的選擇性和生物活性的載體被設計了出來。所以DNA折紙的功能自然就發(fā)展至在體內進行藥物運輸。DNA折紙用于體內的藥物運輸最近也有了很多的研究。Ding和他的合作者們利用DNA折紙向體內運輸紅霉素[11]。他們首次研究了不同形狀的DNA折紙在腫瘤移植小鼠體內的生物分布以及腫瘤積累。通過靜脈注射，具有不同形狀的DNA折紙會朝向腫瘤細胞運動并且很快在腫瘤區(qū)域累計。三角的DNA折紙在腫瘤細胞處累計最多。相比于沒有載藥的DNA三角折紙，載藥的三角折紙表現(xiàn)處很強的腫瘤治療效果，并且在作用于下帶有人體MDA-MB-231乳腺腫瘤細胞的小鼠時，并沒有發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性副作用。

人工自組裝的生物大分子具有可控的納米結構以及多刺激響應的功能，可以進一步用作智能的藥物運輸。Li等人最近利用感染腫瘤的小鼠作為模型，通過靜脈注射自組裝的DNA納米棒來研究小鼠的生物特征。他們通過將管狀的DNA納米棒的外壁上面功能化了對癌細胞模特異性識別的DNA適配體，并內腔里面功能化了凝血酶，使負載的凝血酶停留具有高表達的核仁素（核仁素是腫瘤血管內壁的標記蛋白）的腫瘤處時，可以引起腫瘤處的血管閉塞，接著導致腫瘤細胞壞死。核仁素標記的DNA適配體（AS1411）可以當作打開DNA納米棒的靶標以及引發(fā)鏈，然后在有腫瘤的位置釋放凝血酶。納米機器人可以引發(fā)腫瘤血管處的血栓，從而使具有移植瘤的小鼠具有抗癌能力。更重要的是，納米機器人已經被證實能夠很安全并且抗免疫地植入正常小鼠以及巴馬香豬身上。這些結果均表明，DNA折紙作為一種有效地，生物相容性好的藥物載體，在腫瘤治療方面有很大的潛力。

5 總結與展望

藥物運輸是DNA納米技術很重要的一個應用。這里，我們總結了自組裝的DNA折紙作為一種新的并且有效的治療平臺近些年的研究進展?；贒NA的多功能的納米材料在用于癌癥治療時能夠被設計地更具有特異性以及可控性。這些納米運輸工具能夠用作引發(fā)局部抗癌響應，提高含有腫瘤地動物模型的存活率。

更好地了解腫瘤地特性以及有效地抗腫瘤的藥物有助于我們優(yōu)化基于DNA的載藥系統(tǒng)在生物方面的應用。上文提到的DNA折紙運輸工具的設計方法能夠提高不同類型腫瘤細胞的治療效果以及用于臨床轉化。和已經通過臨床驗證的納米顆粒相比，載藥的DNA折紙還需要進一步優(yōu)化。盡管DNA載藥系統(tǒng)還沒有應用于臨床實驗，但這項技術已經在腫瘤治療方面具有很大的潛力并在快速地發(fā)展著。我們相信，具有多功能性，可調控性以及生物相容性地DNA納米材料將會是幫助我們進一步了解和治療疾病的一種很有力的手段。

參考文獻

蔣喬，韋雨，李璨，宋琳琳，丁寶全，趙宇亮. DNA納米機器藥物遞送研究進展[J].科技導報，2018，36（22）：66-73

張家笑，寇波，懷旭，杭祖圣.DNA納米結構在藥物載體與控制釋放中的應用[J].材料科學與工程學報，2017，35（01）：166-172.

趙彥，郭琳潔，代江兵，李茜，李迪，王麗華.DNA納米結構在藥物轉運載體和智能載藥中的應用進展[J].分析化學，2017，45（07）：1078-1087.