許潔，李海燕，施磊，郁金芬

南京中醫(yī)藥大學附屬張家港市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇張家港 215600

妊娠期惡心嘔吐(Nausea And Vomiting Of Pregnancy,NVP)已成為孕早期最常見的入院指針，是孕期僅次于先兆流產(chǎn)的就診原因。妊娠劇吐(Hyperemesis Gravidarum,HG)是妊娠期惡心嘔吐的最嚴重階段，因藥物對胚胎的致畸性等影響，治療方案選擇比較保守。為規(guī)范其診治，2015年、2016年、2018年，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組、英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)學院（RCOG）、美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）相繼發(fā)布了相關指南，意在早期干預，有效治療妊娠劇吐。該文將對 《妊娠劇吐的診斷及臨床處理專家共識 (2015)》[1]（中）《妊娠期惡心嘔吐以及妊娠劇吐的管理》[2]（英）《妊娠期惡心嘔吐診治》新版指南[3]（美）三國最新的診治指南進行對比分析。

1 定義及診斷

NVP一般開始于孕5～6周,孕9周時癥狀最明顯[4]，大部分孕婦在孕12周以后癥狀緩解，出現(xiàn)持續(xù)惡心嘔吐癥狀的孕婦僅占10%左右。中國和ACOG指南都指出,妊娠期惡心、嘔吐開始的時間很重要，一般出現(xiàn)在孕9周前[1]。而RCOG推出的《妊娠期惡心嘔吐以及妊娠劇吐的管理》指南則強調(diào)僅在妊娠期前3個月內(nèi)出現(xiàn)，診斷NVP時應排除由其他疾病引起的惡心嘔吐[2]。因此，NVP診斷時需特別注意孕婦惡心嘔吐出現(xiàn)的時間及變化規(guī)律。

HG是NVP的最嚴重階段,需臨床治療，但其標準仍不統(tǒng)一。中國指南籠統(tǒng)的概括為妊娠早期孕婦出現(xiàn)嚴重持續(xù)的惡心、嘔吐引起脫水、酮癥甚至酸中毒,需住院治療。ACOG指南認為排除其他原因無關的持續(xù)性嘔吐，急性饑餓指標呈陽性（通常為酮尿），體重下降超過孕前體重的5%，可能伴有電解質(zhì)、甲狀腺和肝臟功能等的異常。RCOG指南認為,NVP延長且伴有三聯(lián)癥（體重減輕超過妊娠前5%、脫水、電解質(zhì)失衡）即可診斷為HG。

由于NVP和HG在臨床上是排除性診斷,尤其對于在孕9周后才出現(xiàn)癥狀的患者。診斷時應詳細詢問病史,排除可能導致惡心嘔吐的其他疾病，如胃腸道疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、妊娠相關疾病期）等[3]。

2 NVP的嚴重性分類及生活質(zhì)量評分系統(tǒng)

2016年RCOG指南首次引入惡心嘔吐妊娠專用量化表（PUQE)來評價NVP的嚴重程度,采用相關評分量表進行評分及分度[2]。PUQE量表評分將妊娠期惡心嘔吐癥狀分為輕、中、重度,不僅用于追蹤其治療的療效，同時為患者治療方案選擇提供重要依據(jù)。2018年新版ACOG指南也新增此量化表，見表1。同時將生活質(zhì)量評分系統(tǒng)納入，用以評估孕早期惡心和嘔吐的嚴重程度。同時認為，NVP均應盡早、積極治療，防止發(fā)展為HG。中國指南中未提及。

表1 美國ACOG指南孕期惡心和嘔吐量化表

3 妊娠期惡心嘔吐的臨床管理

3.1 住院治療指針

中國指南明確指出，若孕婦出現(xiàn)持續(xù)性惡心嘔吐，并發(fā)脫水、酮癥甚至酸中毒，需要住院治療。ACOG指出，若孕婦無法耐受輸液、院外治療無效、生命體征不穩(wěn)定、精神狀態(tài)萎靡、體重持續(xù)下降者，需收住院評估和治療。RCOG指出，持續(xù)性惡心嘔吐，且止吐藥治療無效；或者口服止吐藥后癥狀無緩解、甚至加劇且伴有酮癥伴或不伴有體重減輕 （5%以上）；確診或疑似同時患有其他疾病。但是需注意，各國經(jīng)濟水平、國民素質(zhì)、診療水平及分級診療制度的差異等，僅供互相借鑒參考。

3.2 治療

NVP的嚴重程度常與治療的難易程度相關，因此ACOG指南中明確指出，若出現(xiàn)妊娠期惡心、嘔吐癥狀，建議需早期治療，以防病情進展。

3.2.1 非藥物治療 非藥物治療安全，且無藥物副作用，易于孕婦接受，是輕度NVP患者治療的重要組成部分。①三大指南均建議孕婦注意休息,避免接觸易誘發(fā)嘔吐的食物、氣味，少食多餐、飲食宜清淡、同時高蛋白，保證基本能量的攝入。②ACOG提出女性孕前3個月服用復合維生素、微量元素及葉酸制劑能夠降低妊娠期惡心、嘔吐的發(fā)病率和嚴重程度（A級證據(jù)）。③中國指南中未提及，但RCOG中明確指出輕中度NVP且希望避免服用止吐藥的患者可服用生姜（A類證據(jù)），3個系統(tǒng)性綜述證實[2]姜可有效緩解輕中度NVP，姜汁有減少惡心的效果，且目前已報道的生姜的應用并沒有增加嚴重畸形的風險[5-6]，但是強調(diào)了其潛在的母系副作用，如抗凝血作用、刺激口腔粘膜及胃腸道、β-受體阻滯劑與苯二氮卓類藥物潛在的相互作用。2018ACOG指南中新增了生姜作為一種非藥物療法，對改善妊娠期惡心癥狀有一定作用。④同樣是中國指南中未提及的，RCOG指南中提到了針灸療法對NVP癥狀（B類證據(jù)）的改善作用，內(nèi)關穴位于腕橫紋上前臂內(nèi)側(cè)，掌長肌腱與橈側(cè)腕屈肌腱之間2.5指寬。一篇系統(tǒng)性的綜述其中包括14個研究，Meta分析說明用手指按壓、刺激穴位可減少或改善惡心、嘔吐癥狀，但不能減少NVP的發(fā)生。2018ACOR中也證實了這一點。

3.2.2 藥物治療 止吐藥物是妊娠期惡心嘔吐的主要方法。目前臨床上止吐藥物主要有H1受體阻斷藥、5-HT3受體阻斷藥、多巴胺受體阻斷藥等。止吐藥物治療的有效性明確,但其對胚胎的致畸性仍是關注的重點。

①ACOG和中國指南均推薦維生素B6或維生素B6-多西拉敏（抗敏安）作為一線藥物治療妊娠早期惡心嘔吐，安全有效（A類證據(jù)）。2013年維生素B6-多西拉敏得到美國FDA批準。RCT研究發(fā)現(xiàn)，其對于妊娠期惡心嘔吐女性耐受性好，未出現(xiàn)嚴重的母體反應，且多個流行病學研究證實其對胎兒的安全性。雖然RCOG指南中不推薦單用維生素B6作為NVP和HG的治療，但其引用一個配對的非隨機研究發(fā)現(xiàn)多西拉敏和維生素B6聯(lián)用比單用B6更有效。我國尚無多西拉敏。

②甲氧氯普胺在早孕期使用安全有效，但有可能出現(xiàn)椎體外系的不良反應等風險。一篇關于甲氧氯普胺的綜述，建議應在短期內(nèi)使用甲氧氯普胺（24 h最大劑量30 mg或24 h給藥量按體重計0.5 mg/kg，且最長療程5 d），或者靜脈注射時應該緩慢推注，至少3 min以上，以此減少其引發(fā)的短期錐體外系不良反應和遲發(fā)性運動障礙的風險。亦有文獻指出，非妊娠患者緩慢注射10 mg的甲氧氯普胺，相較于妊娠患者產(chǎn)生的異常反應更少。故將其作為二線治療藥物。

③昂丹司瓊，因其在減少化療患者惡心嘔吐副作用方面的安全、有效性，故應用于NVP治療的研究比較多。雖然其可能存在對胎兒致畸性的風險，但目前研究發(fā)現(xiàn)在早孕期（RCOG建議妊娠前3個月）使用是安全的。美國FDA建議其單次劑量不應超過16 mg，對既往有QT間期延長、心功能衰竭、低鉀血癥、低鎂血癥及家族史的孕婦，使用期間應注意電解質(zhì)、心電圖的監(jiān)測。此外，應避免與利尿劑、抗膽堿能類藥物、抗心律不齊藥物、抗組胺藥、止痛劑、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥物（甲硫噠嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪和氯氮平）、抗瘧藥（甲氟喹、氯喹和奎寧）、甲硝唑、曲唑酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟西汀、等藥物合用。RCOG指南建議其作為二線治療藥物。

④皮質(zhì)甾醇類藥物能夠迅速有效的改善頑固性HG患者的癥狀，僅當傳統(tǒng)的靜脈液體補充、常規(guī)止吐藥治療失敗的情況下才能使用。推薦劑量為氫化可的松100 mg，2次/d，一旦臨床癥狀改善立即改用口服潑尼松龍40～50 mg，1次/d，需要持續(xù)使用到HG完全緩解，在某些極端的情況下，甚至持續(xù)到分娩。ACOG指出，鑒于甲基潑尼松龍的風險狀況，妊娠期使用應當慎重。

3.3.3 腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持 中國指南中明確給出了靜脈補液方案：①靜脈滴注葡萄糖、葡萄糖生理鹽水、生理鹽水、平衡液，每天3 000 mL左右，其中加維生素 B6100 mg，維生素 2～3 g，連續(xù)輸液至少 3 d(具體視嘔吐緩解程度及進食情況而定)，每天尿量≥1 000 mL。②一般補鉀3～4 g/d,嚴重低鉀血癥可補鉀至6～8 g/d。若常規(guī)治療無效，不能維持正常體重者，可考慮鼻胃管腸內(nèi)營養(yǎng)治療。但是ACOG指南將胃腸內(nèi)管飼為一線治療方案，因其研究發(fā)現(xiàn)全靜脈營養(yǎng)的孕產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生率高，其中包括血栓栓塞、感染、菌血癥、敗血癥等，故不建議采用靜脈置管作為藥物輸注的常規(guī)途徑，除非出現(xiàn)嚴重的產(chǎn)科并發(fā)癥或合并癥者，作為最后的支持治療。RCOG提到，無論腸外或腸內(nèi)營養(yǎng)均需要多學科的支持及協(xié)作。

3.3.4 其他特殊情況的治療 RCOG中還提到對于有食管炎或胃炎、胃-食管返流性疾病的孕婦，可使用組胺H2受體阻斷劑或PPI抑制劑；還指出對于確診HG的孕婦，若其癥狀加重，應考慮避免含鐵制劑。

超過70%的妊娠劇吐孕婦早期可出現(xiàn)一過性甲狀腺機能亢進的實驗室表現(xiàn)，即TSH水平的抑制或FT4水平的升高,若患者無甲狀腺疾病史，無Graves病的證據(jù)，應傾向于診斷為妊娠期一過性甲狀腺毒癥，孕期不作為異常情況進行干預，包括抗甲狀腺藥物的應用，孕3月后應重新復查評估。

3.3 妊娠終止時機

2015中國指南明確指出妊娠終止指針：①出現(xiàn)Wernicke腦病；②體溫持續(xù)高于38℃；③持續(xù)黃疸或蛋白尿；④臥床休息時心率＞120次/min；⑤出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎及神經(jīng)性體征；⑥有顱內(nèi)或眼底出血經(jīng)治療不好轉(zhuǎn)者；RCOG提出，應在決定最終選擇即終止妊娠之前，應考慮止吐藥、糖皮質(zhì)激素、腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)等治療選擇，同時也要需要多學科的會診意見，共同制定治療方案。已經(jīng)嘗試所有的治療措施之后，若仍無效，甚至可能危害母體生命，應該終止妊娠，并向患者說明終止妊娠的原因。與此同時，在患者決定終止妊娠之前和之后應給予患者忠告[7-10]。

4 預后、預防

迄今鮮有妊娠期惡心嘔吐導致孕婦死亡的案例，然而相關疾病如Wernicke腦病、嚴重嘔吐導致食管破裂等亦有報道。因此，NVP的預防顯得尤為重要。中國和ACOG指南均推薦孕前3月服用復合維生素方案，降低妊娠劇吐的發(fā)生率及嚴重程度，同時，RCOG及ACOG均指出，NVP應早診斷、早治療，謹防發(fā)展為難治性HG。綜上所述，通過中、美、英三國妊娠期惡心嘔吐指南的學習，通過對比及分析，可以做到取長補短的作用，可更好的指導并服務臨床工作。同時，NVP的規(guī)范化診療、產(chǎn)后期的效應及子代健康的長期效應等問題仍需商榷及探討。