朱娜娜 沈華春 程勇 劉小倩 周循 郭建榮

(1第二軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院麻醉科，上海 200135；2寧波市第二醫(yī)院)

術(shù)后譫妄(POD)是外科手術(shù)后常見(jiàn)的一種急性精神紊亂狀態(tài)，其發(fā)病高峰期一般在術(shù)后1～3 d〔1〕，可表現(xiàn)為意識(shí)混亂，注意力難以集中，性格、情緒及行為等的改變。據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年患者POD發(fā)病率約為74%〔2〕。胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1是一類促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、具有胰島素樣代謝效應(yīng)的因子，研究表明IGF-1水平在一定范圍內(nèi)，對(duì)損害的腦組織有一定的保護(hù)作用〔3〕，但I(xiàn)GF-1與POD的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。POD發(fā)病機(jī)制及相關(guān)因素的研究逐漸引起關(guān)注，但大多數(shù)研究模型選擇接受髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換或心臟手術(shù)的患者，有關(guān)腹部術(shù)后POD的研究較少。本研究旨在探討術(shù)前IGF-1濃度水平與腹部手術(shù)POD發(fā)生的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者或親屬簽署知情同意書(shū)。選擇擇期行胃腸腫瘤手術(shù)患者160例，年齡65～80歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)級(jí)(ASA)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。患者存在下述任一情況將剔除研究：重度焦慮、高血壓或糖尿病控制不理想、長(zhǎng)期服用抗抑郁藥或其他安定類藥物、有3個(gè)月以上酗酒史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或心理疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、記憶力或智力異常者。根據(jù)是否發(fā)生POD，將患者分為POD組和對(duì)照組。

1.2麻醉方法 術(shù)前禁食8 h，禁飲6 h，病例均未用術(shù)前藥。入室后連接Datex·Ohmeda監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)血壓(BP)、心率(HR)、心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)。開(kāi)通前臂靜脈輸注乳酸鈉林格液。麻醉誘導(dǎo)依次靜注咪達(dá)唑侖0.04～0.05 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg，氣管插管后接Dr?ger-Primus麻醉工作站行間歇正壓通氣(IPPV)控制呼吸，調(diào)節(jié)呼吸參數(shù)使呼末二氧化碳分壓(PETCO2)維持在30～35 mmHg，術(shù)中1%～2%七氟烷吸入，丙泊酚3～6 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)和順式阿曲庫(kù)銨2～3 μg/(kg·min)持續(xù)泵注，維持麻醉和肌松，腦電雙頻指數(shù)(BIS)值控制在45～60。麻醉結(jié)束前靜注舒芬太尼5～10 μg鎮(zhèn)痛，開(kāi)啟鎮(zhèn)痛泵〔配方：舒芬太尼1.0 μg/ml，氟比洛芬酯1.50 mg/ml，雷莫司瓊3 μg/ml，用生理鹽水稀釋至100 ml，負(fù)荷量2 ml，背景輸注量2 ml/h，病人自控鎮(zhèn)痛(PCA)每次2 ml，鎖定時(shí)間20 min〕。將患者送入麻醉后監(jiān)測(cè)治療室(PACU)觀察，待生命體征平穩(wěn)且有拔管指征后拔出氣管導(dǎo)管，面罩吸氧繼續(xù)觀察，steward蘇醒評(píng)分達(dá)4分以上時(shí)送回病房。

1.3觀測(cè)指標(biāo) 按照研究設(shè)計(jì)的調(diào)查表記錄患者性別、身高、體重、受教育程度、ASA分級(jí)、腫瘤部位等情況；記錄患者術(shù)前是否合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征及冠狀動(dòng)脈疾病等；記錄手術(shù)和麻醉持續(xù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥等。于術(shù)前1 d采集外周靜脈血，室溫下凝固離心取上清液，標(biāo)本存放在-80℃的冰箱保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清炎癥因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IGF-1濃度。分別于術(shù)后6 h和術(shù)后1、2、3 d隨訪患者，并依據(jù)意識(shí)障礙評(píng)估法(CAM)和譫妄分級(jí)量表(DRS-R98)對(duì)患者POD的發(fā)生及其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。隨訪過(guò)程中若發(fā)現(xiàn)患者符合CAM評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，則對(duì)患者進(jìn)行連續(xù)評(píng)估，直至患者痊愈出院，若患者在連續(xù)3 d隨訪中，生理心理表現(xiàn)均正常，則結(jié)束隨訪。

1.4POD及嚴(yán)重程度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 參照美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)《精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)制定的CAM的標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病，病情波動(dòng)；②注意力不集中；③思維無(wú)序；④意識(shí)水平改變。如果患者特征①、②存在，加上③或④的任意1條，即可診斷為POD。確診為POD患者繼續(xù)采用DRS-R98評(píng)估其POD嚴(yán)重程度，其總分為46分，嚴(yán)重程度最高分39分，臨床通常將DRS-R98量表總分和嚴(yán)重程度分界值確定為17.75和15.25。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS22.0軟件和繪制醫(yī)學(xué)圖表軟件5.0進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、單因素和多因素Logistic回歸分析及受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料及圍術(shù)期情況比較 術(shù)后發(fā)生POD 41例(25.6%)。兩組性別、受教育程度、體重指數(shù)(BMI)、ASA分級(jí)、高血壓、高脂血癥及腫瘤所在部位比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年齡、術(shù)前合并有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、2型糖尿病是POD危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表1。

兩組患者術(shù)中失血量及住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；POD組手術(shù)持續(xù)和麻醉時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，白蛋白、IGF-1水平較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，血紅蛋白、CRP、IL-6水平顯著高于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.2單因素和多因素分析 將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素繼續(xù)進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析，單因素回歸分析得出手術(shù)和麻醉時(shí)間、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、IGF-1是POD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。多因素回歸分析得出血清IGF-1水平是POD的預(yù)測(cè)因子(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組基本情況比較〔n(%)〕

表2 兩組圍術(shù)期情況比較

表3 POD的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.3ROC曲線分析 以IGF-1作為連續(xù)變量、1-特異性為橫坐標(biāo)、靈敏度為縱坐標(biāo)繪制的ROC曲線顯示：IGF-1的ROC曲線下面積(AUC)0.805，95%CI：0.719～0.891，P<0.001，Youden指數(shù)0.614，ROC曲線IGF-1濃度水平的最佳界值52.94 ng/ml，切點(diǎn)對(duì)應(yīng)的敏感性80.8%，特異性80.6%。見(jiàn)圖1。

圖1 IGF-1水平與術(shù)后譫妄的ROC曲線圖

2.4兩組DRS-R98比較 POD組DRS-R98總分為(15.7±6.3)分，嚴(yán)重程度評(píng)分為(10.4±5.1)分；對(duì)照組總分為(3.9±2.7)分，嚴(yán)重程度評(píng)分為(2.4±1.7)分，兩組POD嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著外科技術(shù)的發(fā)展及人口的老齡化，老年患者手術(shù)比例日漸增多，術(shù)后容易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中POD較常見(jiàn)。POD是一種急性腦器質(zhì)性精神障礙,可使患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后功能恢復(fù)延遲，導(dǎo)致病死率增加。POD是多種因素共同作用的結(jié)果，一般包括自身易感因素和誘導(dǎo)因素，術(shù)前預(yù)測(cè)POD發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素，可有效預(yù)防POD的發(fā)生。既往研究顯示，POD與術(shù)前精神心理因素〔4〕、高齡、術(shù)前認(rèn)知功能障礙等因素〔5〕有關(guān)。

POD的發(fā)生機(jī)制，主要有神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)、應(yīng)激反應(yīng)學(xué)說(shuō)和炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)。在神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)中，腦內(nèi)遞質(zhì)水平異常被認(rèn)為是POD發(fā)生的主要病理生理基礎(chǔ)，包括乙酰膽堿、多巴胺、褪黑激素的代謝異常和腦內(nèi)炎性反應(yīng)異常，其中膽堿能系統(tǒng)功能受損尤為重要〔2〕。IGF-1是一種非選擇性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)系統(tǒng)的增殖、分化和神經(jīng)功能的調(diào)控方面有重要作用〔6〕，研究表明，IGF-1與其受體結(jié)合后，可以通過(guò)調(diào)節(jié)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性而抑制Ach的降解，進(jìn)而改善學(xué)習(xí)記憶能力〔7〕。而POD是一種急性暫時(shí)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，可影響患者注意力、記憶功能、精神運(yùn)動(dòng)、睡眠-覺(jué)醒周期。本研究結(jié)果顯示，POD組患者IGF-1濃度水平較對(duì)照組明顯降低，可進(jìn)一步推斷IGF-1與POD具有相關(guān)性。既往研究表明，手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激所致的炎癥反應(yīng)可能是POD重要的發(fā)病機(jī)制〔8〕。手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致老齡大鼠血漿IL-6等促炎因子的過(guò)度釋放，從而引起外周免疫系統(tǒng)的過(guò)度活化，進(jìn)而導(dǎo)致中樞炎癥反應(yīng)增加，使腦功能受損〔9〕。Park等〔10〕研究結(jié)果表明IGF-1可通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，與本研究結(jié)果相符。

老年患者在急性發(fā)病時(shí)，低水平的IGF-1與POD的發(fā)生具有明顯相關(guān)性〔11，12〕。Wilson等〔11〕研究認(rèn)為，≥65歲患者在急性發(fā)病時(shí)，血清IGF-1是POD發(fā)生的一種潛在危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，IGF-1作為POD的預(yù)測(cè)因子，其敏感性和特異性較高具有高度參考價(jià)值，與以往研究結(jié)果一致〔13〕。

綜上所述，對(duì)于行擇期腹部手術(shù)的老年患者，術(shù)前血清IGF-1濃度水平降低是導(dǎo)致POD發(fā)生的一種潛在的危險(xiǎn)因素，可通過(guò)術(shù)前檢測(cè)IGF-1濃度水平預(yù)測(cè)患者POD的發(fā)生。