張宇佳 張海鵬 張凱峰 王麗 高麗娜 隋雨 劉超英

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科，吉林 長春 130021)

社區(qū)獲得性肺炎(CAP)通常被定義為在醫(yī)院外所獲得的一類感染性肺實質(zhì)類的炎癥(包括那些攜帶明確潛伏期的病原體入院并在入院后發(fā)病的肺炎)。該病以老年人多見,主要由細(xì)菌感染所致,常為多種病原體同時感染或序貫感染〔1〕。導(dǎo)致CAP的常見病原體主要包括細(xì)菌類(肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、支原體、衣原體等)和呼吸道病毒類(甲、乙型流感病毒，腺病毒，呼吸道合胞病毒和副流感病毒等)。目前，在臨床上對CAP的細(xì)菌性感染進行治療時通常使用的抗生素類藥物為大環(huán)內(nèi)酯類及β-內(nèi)酰胺類藥物，非抗生素類為喹諾酮類。其中，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與革蘭陽性菌細(xì)胞壁中的D-丙氨酸末端結(jié)構(gòu)相似，通常用于治療革蘭陽性菌所引起的感染(如肺炎鏈球菌)。大環(huán)內(nèi)酯類藥物作用于沉降系數(shù)50 S的細(xì)菌核糖體，屬于廣譜抗菌類藥物，可對多種細(xì)菌感染進行治療。但近年來隨著大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的濫用，多數(shù)病原體對其耐受率逐年上升，因此大環(huán)內(nèi)酯類藥物對CAP治療效果可能不理想。喹諾酮類藥物作為DNA回旋酶抑制劑，亦屬于廣譜抗菌類藥物，發(fā)展至第四代后其治療范圍不僅包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌這類常見的典型病原體感染，亦包括支原體、衣原體這類非典型病原體的感染。莫西沙星(商品名為“拜復(fù)樂”)是由德國拜耳公司所生產(chǎn)的新一代喹諾酮類抗生素,抗菌活性較強，不用做皮膚過敏試驗,不必等待溶解,不含糖,直接靜脈點滴〔2〕。相較于前三代喹諾酮類，由于加入了8-甲氧基對其結(jié)構(gòu)進行修飾，對厭氧菌的治療效果有所加強，同時在加入的氮雙氧環(huán)結(jié)構(gòu)增強了其對革蘭陽性菌細(xì)菌壁的穿透性，增強了治療效果。其藥物具有吸收迅速、完全的優(yōu)點，藥代動力學(xué)呈線性變化，擁有82%～ 89%的絕對生物利用度。給藥后1～4 h達到血藥峰濃度,血漿半衰期為11.4～15.6 h,藥效持續(xù)時間長,穿透力強,在組織體液中分布廣泛,能迅速滲透至肺組織,尤其是對肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管黏膜及分泌物具有較強的殺菌作用〔3〕。本文對比分析CAP老年患者頭孢哌酮聯(lián)合阿奇霉素與莫西沙星治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 吉林大學(xué)第一醫(yī)院2017年1月至2018年7月呼吸科病房診斷為CAP且病原學(xué)結(jié)果陽性患者76例。其中支原體、衣原體核酸檢測陽性率為〔68例(89.5%)〕；其中痰培養(yǎng)中常見病原菌陽性菌株檢測陽性率為〔30例(39.5%)〕。其他致病菌為肺炎鏈球菌7株、肺炎克雷白桿菌9株、金黃色葡萄球菌2株、銅綠假單胞菌6株、大腸埃希菌2株、陰溝腸桿菌1株、鮑曼不動桿菌1株、流感嗜血桿菌2株。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會 2002 年制定的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》(草案)〔4〕,其中男34例,女42例,年齡60～79歲,平均(68.5±3.2)歲。 隨機分為研究組46例和對照組30例，研究組男20例，女26例，年齡(66±2.5)歲；對照組男14例，女16例，年齡(67±1.7)歲。兩組性別構(gòu)成與年齡無顯著差異。

1.2治療方法 實驗組給予莫西沙星注射液400 mg,靜脈滴注, 1次/d,療程 7～10 d；對照組給予頭孢哌酮1.0 g聯(lián)合阿奇霉素0.5 g,靜脈滴注，頭孢哌酮3次/d，阿奇霉素1次/d，療程7～10 d。治療前、治療期間及停藥后,每日密切監(jiān)測并詳細(xì)記錄患者體溫、咳嗽、咽痛情況。治療前、停藥后各查一次血常規(guī)、肝腎功能及肺CT,按常規(guī)收取痰、咽拭子標(biāo)本，記錄陽性結(jié)果，并觀察治療7～10 d細(xì)菌菌株清除情況。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部 1993 年頒布的 《抗菌藥物研究指導(dǎo)原則》,臨床療效分4級評定，分為痊愈、顯效、進步、無效。以痊愈和顯效及進步結(jié)果作為臨床有效,計算總有效率。細(xì)菌學(xué)療效評定分為清除、未清除、部分清除、替換。以清除作為臨床有效。癥狀上比較兩組發(fā)熱、咽痛、咳嗽消失時間，體征上比較肺部啰音消失時間，實驗室檢查上比較兩組炎癥指標(biāo)及影像學(xué)檢查變化，病原學(xué)檢查上比較兩組細(xì)菌清除率，另外，關(guān)注用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況，如頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等，比較用藥前后肝腎功能指標(biāo)變化。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS12.0軟件進行χ2檢驗及t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 研究組痊愈30例(65.2%)，顯效8例(17.4%),進步2例(4.4%)，無效6例 (13.0%)；對照組痊愈3例(10.0%)，顯效4例(13.3%)，進步1例(3.3%)，無效22例(73.3%)。研究組有效率(87.0%)顯著高于對照組(26.7%，χ2=28.36，P<0.05)。

2.2細(xì)菌學(xué)療效 研究組治療前痰細(xì)菌培養(yǎng)可獲得致病菌為20例,治療后再次留取痰培養(yǎng)后未找到致病菌為17例，細(xì)菌清除率為85.0%；對照組治療前痰細(xì)菌培養(yǎng)可獲得致病菌為10例，治療后再次留取痰培養(yǎng)后未找到致病菌為4例，細(xì)菌清除率為40.0%。研究組細(xì)菌清除率顯著高于對照組(P=0.03)。

2.3臨床癥狀、體征緩解 研究組癥狀及體征恢復(fù)時間明顯短于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀改善及體征恢復(fù)時間比較

2.4炎性指標(biāo) 治療前兩組白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組WBC、PCT及CRP水平均明顯降低(P<0.05),且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組炎性指標(biāo)結(jié)果比較

與治療前比較：1)P<0.05

2.5影像學(xué)檢查 由于患者入院時病情程度不同，因此以治療7～10 d復(fù)查肺部CT顯示的同一斷層陰影面積吸收大于50%為標(biāo)準(zhǔn)，比較治療前后影像學(xué)改變情況。影像學(xué)示陰影面積吸收大于50%，研究組42例(91.3%)；對照組18例(60.0%)。研究組影像學(xué)吸收率較對照組顯著高(P<0.05)。

2.6藥物不良反應(yīng) 研究組治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及肌酐升高15例(32.6%)，未見明顯肝腎急性損傷；對照組ALT、AST及肌酐升高8例(26.7%)，未見明顯肝腎急性損傷。研究組出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部不適等胃腸道反應(yīng)2例,出現(xiàn)精神興奮現(xiàn)象1例；對照組出現(xiàn)上述胃腸道反應(yīng)3例，精神興奮現(xiàn)象1例。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.5%)顯著低于對照組(13.3%，P<0.05)。

3 討 論

CAP是老年人肺部感染的常見類型，同時慢性阻塞性肺病、糖尿病、腦血管病、腫瘤、高血壓、冠心病等慢性基礎(chǔ)疾病又是導(dǎo)致老年人CAP的高危因素〔5〕，由于高齡和很多基礎(chǔ)疾病的存在,老年人CAP有其自身的特點：臨床表現(xiàn)不典型、病情重、并發(fā)癥多、預(yù)后差，且易出現(xiàn)多重耐藥〔6〕。若使用抗感染藥物治療老年CAP不當(dāng)，極易發(fā)生不良反應(yīng)，甚至可危及生命。因此，正確使用藥物在治療老年CAP中極為重要。

莫西沙星作為喹諾酮類藥物的第四代產(chǎn)品,在抗菌治療中具有高效、強力的優(yōu)勢。其抗菌作用機制在于可干擾細(xì)菌分裂，對細(xì)菌具有特異性毒性。藥物主要作用于細(xì)菌的 DNA 回旋酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶，可有效阻礙細(xì)菌的染色質(zhì)形成超螺旋結(jié)構(gòu)，間接抑制細(xì)菌 RNA 和蛋白質(zhì)的合成，干擾細(xì)胞分裂，進而使細(xì)菌喪失存活能力，目前常見病原菌幾乎都在其抗菌范圍之內(nèi)。其中，對革蘭陰性菌,喹諾酮類抗生素的主要靶點是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ,然而對革蘭陽性菌,喹諾酮類抗生素的主要靶點是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ〔7〕。

近些年,國內(nèi)外陸續(xù)報道出在臨床上分離出對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素高度耐藥的肺炎支原體。Morozumi等〔8～10〕報道,日本和德國分別在住院和門診成年患者中發(fā)現(xiàn)肺炎支原體耐藥現(xiàn)象。2005年,我國也首次報道出對紅霉素耐藥的肺炎支原體〔11〕。莫西沙星針對支原體、衣原體感染的CAP治療有效程度十分顯著，理論上其治療的成功率高于大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合頭孢菌素類抗菌效果。與常規(guī)使用的β內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類相比，喹諾酮類藥物莫西沙星療效更加顯著。另外，由于莫西沙星出現(xiàn)耐藥的可能性較小〔12〕,莫西沙星仍可以被選擇作為一種優(yōu)秀的抗菌藥物在治療中應(yīng)用。

劉又寧等〔13〕報道顯示,在CAP中支原體肺炎遠(yuǎn)高于肺炎鏈球菌肺炎,與Beovió等〔14〕報道幾乎一致。本研究分析所選取的樣本中支原體、衣原體陽性入組的患者占有很大比例，與上述報道〔13,14〕較為一致。入院時診斷為CAP的患者，針對非典型病原體進行藥物選擇時，要盡量選擇覆蓋該病原體的藥物進行治療，甚至臨床上在未明確細(xì)菌學(xué)結(jié)果時，必要時可作為常規(guī)治療應(yīng)用。本次研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用莫西沙星治療后癥狀及體征恢復(fù)正常的時間明顯較β內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合藥物的恢復(fù)時間短，緩解率較高，且炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常、影像學(xué)改變較顯著，其原因可能與喹諾酮藥物進入細(xì)胞內(nèi)的速度和在溶酶體中釋放的速度比大環(huán)內(nèi)酯類藥物快有關(guān)〔15〕。

盡管莫西沙星能夠治療多種病原菌所引起的CAP，但并不能忽視使用莫西沙星進行治療時的副作用。老年患者由于臟器老化、功能衰退,因此高概率降低藥物在體內(nèi)的代謝速度，進而加重不良反應(yīng)。其中，不良反應(yīng)以胃腸道及精神興奮現(xiàn)象為主，具體表現(xiàn)如：惡心、嘔吐，頭暈、頭痛。如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)立即停止靜點，隨后給予治療以減弱不良反應(yīng)的影響。另外，莫西沙星亦會導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)發(fā)生不良反應(yīng)，如：肝炎、肝壞死、膽紅素升高、ALT及AST升高、黃疸等。國外也曾發(fā)現(xiàn)有間質(zhì)性腎炎伴腎小管損傷、中毒性表皮壞死松解癥等個案〔16，17〕。此不良反應(yīng)原因在于莫西沙星主要通過肝腎臟代謝，其中腎臟代謝率約為45%，肝臟代謝率約為52%，而其代謝過程不依賴細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)，約22%原藥及5%左右的葡萄糖醛酸結(jié)合物由尿液排出，25%左右由隨糞便排出。莫西沙星說明書中也指出：肝腎功能減退患者不必調(diào)整劑量〔18〕。本研究中，出現(xiàn)肝腎功指標(biāo)異常的患者并沒有出現(xiàn)急性損傷表現(xiàn)，因此在使用莫西沙星的同時給予保肝、保腎的藥物，異常指標(biāo)均可逐漸恢復(fù)。但如果患者出現(xiàn)肝腎急性損傷表現(xiàn)時，應(yīng)立即停止用藥，給予保肝、保腎藥物治療，尤其入院前有腎臟及肝功能不全的患者，應(yīng)密切監(jiān)測肝腎功能變化，發(fā)現(xiàn)有明顯肝腎損傷加重表現(xiàn)時應(yīng)立即停止用藥。本次研究中使用莫西沙星后不良反應(yīng)與頭孢哌酮及阿奇霉素相當(dāng)甚至更少。莫西沙星應(yīng)用于CAP治療是相對安全的。

莫西沙星由于有較長的半衰期，因此可用序貫療法。一般情況下住院患者靜脈給藥5～7 d可改為口服莫西沙星片劑400 mg/d，總療程10～14 d，靜脈或口服給藥都為1次/d，鹽酸莫西沙星口服后能夠被腸道完全吸收，具有較高的血漿和組織濃度，能夠維持有效的血藥濃度，可以達到繼續(xù)治療的作用。莫西沙星序貫治療與全程靜脈給藥具有相似臨床效果〔19〕。由此可見，序貫療法既縮短了住院時間又減少了治療費用，患者依從性也較好。

考慮到老年人由于體內(nèi)微量元素的流失，通常會選擇自行補充微量元素，其中部分二、三價的離子可能會與莫西沙星發(fā)生螯合反應(yīng)進而降低治療效果，在使用時需要注意。