陳迎春 劉中香 王亞梅 李艷紅 董燕飛 相聰坤

(1河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050000；2滄州市青縣婦幼保健站；3承德市中心醫(yī)院)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見微血管并發(fā)癥，也是終末期腎病重要致病因素，具有腎功能進(jìn)行性減退、尿白蛋白排泄率提高等特征性表現(xiàn)〔1〕。DN不僅影響患者自理能力與生存質(zhì)量，還將加重家庭與社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；此外，患者常合并大血管事件，其整體死亡率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其他單純糖尿病患者，可見盡早給予患者合理治療的重要性〔2，3〕。目前西醫(yī)治療DN多依賴于早期診斷、血糖控制等，雖有一定效果，但對(duì)于部分重度DN患者效果不佳，仍缺乏特效治療方案，因此研究新藥，特別是包括中醫(yī)藥在內(nèi)的能夠延緩患者腎功能不全進(jìn)展的用藥方案至關(guān)重要〔4，5〕。中醫(yī)藥在治療DN方面有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其主要經(jīng)多途徑作用于多個(gè)環(huán)節(jié)或靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)治療之效，不僅能降低患者尿蛋白排泄率，在改善患者生活質(zhì)量方面也有重要價(jià)值〔6〕。目前中醫(yī)藥治療DN主要包括中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥湯劑兩種形式，二者均有一定應(yīng)用價(jià)值，但其優(yōu)先選擇存在爭(zhēng)議，且用于老年重度DN的有效性與可行性對(duì)比分析尚未見較多報(bào)道。本研究旨在對(duì)比分析中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥湯劑治療老年重度DN的綜合療效。

1 資料與方法

1.1納入對(duì)象 在獲得河北省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選取2012年6月至2014年12月收治的104例老年重度DN患者，男58例，女46例；年齡60～80〔平均(70.14±5.25)〕歲；糖尿病病程1～12〔平均(6.47±3.11)〕年。全部患者均符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》〔7〕中DN診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①3個(gè)月內(nèi)血清肌酐(SCr)水平為133～354 μmol/L，內(nèi)生肌酐清除率(CCr)為30～70 ml/min；②降壓治療后患者舒張壓<90 mmHg；③中醫(yī)辨證為陽虛證或陰虛證，并符合《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》〔8〕中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；④患者糖尿病均為2型糖尿病，并符合《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》〔9〕中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤患者及其家屬對(duì)本次研究?jī)?nèi)容知情，并簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)查患者尿白蛋白水平>10 g/d；②經(jīng)查血清白蛋白水平<2.5 g/L者；③合并難治性水腫者；④6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦血管意外、惡性高血壓、心肌梗死者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥對(duì)本次研究所用藥物過敏者。

1.2分組情況 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將全部104例患者分為對(duì)照組與研究組，各52例。對(duì)照組男30例，女22例；年齡60～80〔平均(71.12±6.11)〕歲；糖尿病病程2～11〔平均(6.51±3.14)〕年。研究組男28例，女24例；年齡60～80〔平均(71.24±6.21)〕歲；糖尿病病程1～12〔平均(6.49±3.21)〕年。兩組性別、年齡、糖尿病病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.3治療方法 以患者實(shí)際血糖水平為依據(jù)，給予格列吡嗪(商品名：美吡達(dá)，生產(chǎn)廠家：海南贊邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054586)口服2.5～5 mg/次，3次/d；若控制效果不理想則為患者加用二甲雙胍(生產(chǎn)廠家：浙江浙北藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050510)口服0.25～0.5 g/次，3次/d，持續(xù)使用胰島素。同時(shí)給予患者針灸治療，包括體針、耳針：(1)體針：肝腎陰虛者取風(fēng)池、太沖、俠溪、陽陵泉、曲池、三陰交；脾腎兩虛者取脾俞、腎俞、中脘、足三里、三陰交。(2)耳針：腎病綜合征者取腎俞、交感、膀胱、神門、腹水；腎性高血壓者取腎俞、神門、皮質(zhì)下。在上述治療基礎(chǔ)上給予全部患者中醫(yī)辨證論治方：濕濁兼瘀毒型：白茅根45 g、黃芪40 g，金銀花、丹參各30 g，藿香、地榆、竹茹、益母草各20 g，連翹、茯苓、厚樸、枳實(shí)各15 g，黨參、土茯苓、車前子各10 g，大黃、法夏、澤瀉各5 g。舌黃苔膩者加蒼術(shù)20 g，黃柏10 g。尿潛血者加澤蘭20 g。心腎虛兼瘀毒型：白茅根50 g，黃芪45 g，黨參、仙鶴草各30 g，麥冬、云苓、車前子、丹參、連翹各15 g，五味子12 g，蟬蛻、桂枝、土茯苓、澤瀉、益母草各10 g。夜尿多者加肉桂8 g，芡實(shí)15 g。發(fā)熱心煩者加青蒿20 g，地骨皮15 g。脾腎陽虛兼瘀毒型：黃芪50 g，枸杞子30 g，澤瀉、丹參、云苓各20 g，竹茹、藿香、僵蠶、益母草各15 g，姜半夏、黨參、大黃、厚樸、肉桂、陳皮、小茴香、連翹各10 g。有便秘者加玄明粉6 g。嚴(yán)重惡心者加紫蘇葉20 g。其中研究組由廣東一方制藥有限公司取材并配制為中藥配方顆粒，沖服2次/d；對(duì)照組由中國醫(yī)藥集團(tuán)國藥樂仁堂河北藥業(yè)有限公司取材并水煎熬制裝袋為傳統(tǒng)中藥湯劑口服，1劑/d，分早晚服用。持續(xù)用藥3個(gè)月后評(píng)估治療效果。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔10〕中DN相關(guān)內(nèi)容，根據(jù)治療前后患者證候總積分變化情況評(píng)價(jià)：收集患者的臨床癥狀，共計(jì)34項(xiàng)，無癥狀計(jì)0分，輕度癥狀計(jì)2分，中度癥狀計(jì)4分，重度癥狀計(jì)6分，分別于治療前后對(duì)患者各癥狀進(jìn)行積分。①顯效：患者治療3個(gè)月后，證候總積分較治療前下降≥70%，尿蛋白排泄量、糖化血紅蛋白、血糖水平降低至正常或較治療前降低≥50%，患者腎功能正常；②有效：治療后，患者各臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)，證候總積分較治療前減少至少30%，但不及70%，糖化血紅蛋白、血糖有所改善，但不及顯效標(biāo)準(zhǔn)，腎功能正常；③無效：治療后，患者各癥狀及生化指標(biāo)較治療前均無變化或惡化。臨床有效率=(有效例數(shù)+無效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo) ①血糖水平：分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)，檢測(cè)并對(duì)比兩組患者血糖水平，包括空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)。②腎功能：分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)并對(duì)比兩組患者SCr、尿素氮(BUN)、CCr等腎功能相關(guān)指標(biāo)水平變化情況；③不良反應(yīng)：記錄患者治療期間低血糖、肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.00統(tǒng)計(jì)軟件行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)/Fisher精確檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1證候積分 治療結(jié)束時(shí)，兩組各證型評(píng)分均較治療前明顯降低，且研究組陰虛證、陽虛證、氣虛證、濕濁證、痰濕證積分較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在血虛證與血瘀證方面，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后各證型積分比較分，n=52)

與本組治療前比較:1)P<0.05；與對(duì)照組治療結(jié)束時(shí)比較:2)P<0.05

2.2療效 研究組治療臨床有效率(88.46%，顯效9例，有效37例，無效6例)略高于對(duì)照組(73.08%，顯效6例，有效32例，無效14例)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(經(jīng)Fisher精確檢驗(yàn)，P=0.080)。

2.3血糖水平 治療結(jié)束時(shí)，兩組FPG、2 h PG水平較治療前均降低，組間FPG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組2 h PG水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.4腎功能 治療結(jié)束時(shí)，兩組SCr、BUN、CCr水平均較治療前升高，組間SCr、BUN比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組CCr水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后血糖水平比較

與同組治療前比較：1)P<0.05，下表同

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.5不良反應(yīng) 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.817,P=0.092)。見表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%),n=52〕

3 討 論

隨著人們生活水平提高，糖尿病患病率不斷增加，其并發(fā)癥也在不斷危害人類健康，DN是糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一，在糖尿病中發(fā)病率為20%～40%〔11〕。DN是一種繼發(fā)性腎小球疾病，是誘發(fā)終末期腎病的重要原因之一，不僅增加患者住院率、死亡率與治療花費(fèi)，嚴(yán)重者還將誘發(fā)尿毒癥，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，在給患者日常生活帶來嚴(yán)重影響的同時(shí)，還將為其家庭與社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)〔12〕。

一直以來，臨床上從未停止探索安全有效的DN治療方法，但目前仍缺乏特效方案。近年來，隨著臨床流行病學(xué)及循證醫(yī)學(xué)在中醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用，與DN中醫(yī)藥治療方面的研究逐漸增多，尤其是在中醫(yī)藥治療DN的臨床療效評(píng)價(jià)方面研究頗多。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN是消渴病，日久傷陰耗氣，久病入絡(luò)，至氣陰兩虛、陰陽兩虛，使腎受損；氣血兩虛或陰陽兩虛導(dǎo)致疾病進(jìn)入到腎功能不全階段〔13〕。因腎元?dú)鈸p傷，內(nèi)生濁毒，氣血不通，腎元損傷加重，最終導(dǎo)致尿毒癥，因此本研究對(duì)重度DN患者采取辨證論治，在組方思路上以正虛為證型，以邪實(shí)定癥候；在本虛方面，針對(duì)陰虛、陽虛及陰陽兩虛型，側(cè)重滋陰溫陽或助陽；同時(shí)在邪實(shí)方面，以絡(luò)脈瘀結(jié)，濕濁邪毒內(nèi)停為共同病機(jī)，以化瘀散結(jié)、益氣補(bǔ)腎、化濁解毒為主要治療目的，加用止消通脈寧、止消溫腎寧、止消保腎寧等中藥系列方劑，分別適用于陰虛、陽虛及陰陽兩虛證型患者。方中黃芪扶正祛邪、益氣養(yǎng)元，配以生地、山茱萸、仙靈脾等，能益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎培元〔14，15〕；大黃行瘀解毒、推陳出新，配以夏枯草、姜黃、鬼箭羽，可化瘀散結(jié)、化濁解毒。

目前，中藥給藥方式主要包括中藥湯劑與中藥配方顆粒兩種，前者是將方劑中藥材原料加工成中藥飲片，經(jīng)專業(yè)藥劑員調(diào)劑并煎煮后取汁去渣的液體用藥形式〔16〕。后者則是以傳統(tǒng)方劑中所用中藥飲片為原料，經(jīng)現(xiàn)代化先進(jìn)技術(shù)提取、濃縮、分離、干燥、制粒并包裝制成，是一種新的中藥制劑形式〔17〕。與傳統(tǒng)中藥湯劑相比，中藥配方顆粒的功能、主治、行為、歸經(jīng)等均無差異，但在此基礎(chǔ)上，中藥方劑顆粒具有易于患者口服、調(diào)劑簡(jiǎn)單便捷等優(yōu)點(diǎn)〔18〕。因目前市場(chǎng)上尚無中藥飲片強(qiáng)制性質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)，故傳統(tǒng)方劑中中藥飲片取材手法參差不齊，存在相對(duì)較多的質(zhì)量問題；而中藥配方顆粒制劑有著嚴(yán)格的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，有力保證了藥品的質(zhì)量，依據(jù)藥物性質(zhì)針對(duì)性選取提取工藝方法，最大限度保存了原藥材有效成分，故中藥配方顆粒較傳統(tǒng)中藥湯劑更符合國家衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，具有安全、有效、方便等特性〔19，20〕。本研究用于治療老年重度DN的藥方既強(qiáng)調(diào)由疾病基本病機(jī)出發(fā)，又強(qiáng)調(diào)針對(duì)不同證型辨證論治，結(jié)果顯示，中藥配方顆粒用于老年重度DN治療，血糖控制效果及安全性優(yōu)于傳統(tǒng)中藥湯劑，患者腎功能明顯改善，各臨床癥狀更好更快緩解，安全可靠，有更大的發(fā)展空間。