符惠芳 余丹 王良 楊國帥 程啟慧 肖成業(yè) 孫榮道

(?？谑腥嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570208)

輕型缺血性腦卒中的發(fā)病持續(xù)時間較短，進(jìn)行常規(guī)治療后癥狀得到好轉(zhuǎn)，但容易忽略潛在的神經(jīng)功能缺損。大腦中動脈供應(yīng)大腦前2/3區(qū)域的血液，負(fù)責(zé)記憶和執(zhí)行等認(rèn)知功能。當(dāng)其發(fā)生中度狹窄后，認(rèn)知功能會出現(xiàn)隱匿性下降〔1〕。發(fā)病早期，大腦中動脈中度狹窄的輕型腦卒中患者在微血管代償尚能滿足責(zé)任血管狹窄所致的缺血狀況下，認(rèn)知功能未見明顯受損〔2〕。當(dāng)微血管達(dá)到最大程度擴(kuò)張后，血管的調(diào)節(jié)功能減弱致腦血管儲備(CVR)受損，缺血區(qū)細(xì)胞在極有限的血供條件下逐漸發(fā)生代謝障礙，引起腦細(xì)胞不斷減少，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙〔3〕。尤其是中老年人群，早期發(fā)現(xiàn)及治療血管性認(rèn)知功能障礙對改善其日常生活能力顯得尤為重要〔4〕。研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞可重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)，亦可通過改善能量代謝等途徑發(fā)揮重要的腦保護(hù)作用〔5〕。但丁苯酞對缺血性腦卒中后認(rèn)知功能的作用效益尚不可知。尤其對易發(fā)生認(rèn)知功能障礙的大腦中動脈中度狹窄的輕型缺血性腦卒中，丁苯酞的治療效果尚不清楚。本研究利用經(jīng)顱多普勒(TCD)對CVR功能進(jìn)行評估，探討丁苯酞對大腦中動脈中度狹窄的輕型缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2016年6月至2017年12月在?？谑腥嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的大腦中動脈中度狹窄的輕型缺血性腦卒中患者120例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為丁苯酞組(62例)和對照組(58例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合輕型缺血性腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)，輕型缺血性腦卒中為入院后首次美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)≤3分的缺血性腦卒中者〔6〕。②經(jīng)磁共振血管成像(MRA)或顱腦CT血管成像(CTA)證實(shí)大腦中動脈的M1段或M2段狹窄率≥50%且≤70%，狹窄率=1-狹窄段最窄處的管徑/同一動脈的正常血管的管徑〔7〕。③經(jīng)TCD證實(shí)CVR功能受損。④年齡≥60歲。⑤意識清楚，能配合檢查。⑥患者及家屬同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有阿爾茨海默病病史。②存在磁共振成像(MRI)提示的可能導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的相關(guān)部位梗死(如內(nèi)側(cè)顳葉、海馬)。③存在除大腦中動脈外的其他大腦動脈(如大腦前動脈、大腦后動脈)>30%的狹窄。④既往有精神障礙病史、焦慮抑郁病史。⑤有不穩(wěn)定或嚴(yán)重疾病影響量表結(jié)果的評定。⑥伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全。兩組基本特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2治療方法 對照組進(jìn)行常規(guī)治療，包括抗血小板聚集藥，他汀類降脂藥，營養(yǎng)神經(jīng)藥及腦血管病危險因素對癥治療，持續(xù)治療6個月。丁苯酞組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞膠囊(商品名：恩必普；石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20100041)0.2 g/次，3次/d，持續(xù)治療至6個月。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.3TCD檢測CVR 采用德國DWL公司生產(chǎn)的Multi-DOP×4 TCD檢測儀，經(jīng)顳窗用2 MHz脈沖探頭檢查大腦中動脈，用Spencer支架固定頭部?；颊咂届o呼吸，待患側(cè)大腦中動脈血流速度基線平穩(wěn)后，記錄靜息態(tài)大腦中動脈平均流速(Vm1)，搏動指數(shù)(PI)；患者屏氣1 min誘發(fā)高碳酸血癥，記錄屏氣態(tài)大腦中動脈血流流速(Vm2)。休息15 min后重復(fù)上述試驗(yàn)2次取平均值，若雙側(cè)大腦中動脈出現(xiàn)狹窄，取平均流速變化明顯側(cè)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。CVR計(jì)算方法〔8〕：CVR=〔(Vm1-Vm2)/Vm2〕×100%，CVR<10%定義為CVR受損。屏氣指數(shù)(BHI)〔9〕=(Vm2-Vm1)×100%/(Vm1×屏氣時間)；Vm上升率(%)=(Vm2-Vm1)×100%/Vm1。

1.4蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)的檢測內(nèi)容〔10〕包括注意力、語言功能、視空間與執(zhí)行功能、抽象概括能力、命名、定向力及記憶能力共7個認(rèn)知域，滿分30 分。若受教育年限<12年，則在測試結(jié)果上加1分，<26 分評定為認(rèn)知功能障礙。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行配對t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后CVR比較 兩組治療前CVR、PI、BHI、Vm上升率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后丁苯酞組CVR、PI、BHI、Vm上升率較治療前顯著改善(P<0.05)，較對照組明顯改善(P<0.05)，見表2。

2.2兩組治療前后MoCA評分比較 兩組治療前MoCA總分及各分項(xiàng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后丁苯酞組MoCA總分及各分項(xiàng)較治療前顯著升高(P<0.05)，較對照組明顯升高(P<0.05)，見表3。

2.3不良反應(yīng)情況 兩組在治療過程中均無不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 兩組治療前后CRV功能比較

與對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與治療前比較：3)P<0.05

表3 兩組治療前后MoCA總分及各分項(xiàng)分值比較分)

與對照組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05

3 討 論

近年來發(fā)現(xiàn)輕型缺血性腦卒中后會出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，尤其是大腦中動脈發(fā)生中度狹窄會引起內(nèi)側(cè)顳葉出現(xiàn)血液灌注不足，長時間缺血致細(xì)胞加速凋亡，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。研究表明，44%～47%的缺血性腦卒中患者存在認(rèn)知功能障礙〔11〕，如果能早期治療，勢必在一定程度上可延緩甚至逆轉(zhuǎn)患者的認(rèn)知功能損害。研究表明，隨著顱內(nèi)血管狹窄程度的加重，中度狹窄的大腦中動脈使顱內(nèi)小血管擴(kuò)張以代償責(zé)任血管的血流，當(dāng)側(cè)支代償能力耗竭后出現(xiàn)CVR功能損害，進(jìn)而神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生代謝障礙而死亡，出現(xiàn)認(rèn)知障礙。

丁苯酞是我國自主研制以人工合成消旋體 d1-3-正丁基苯酞為活性成分的化學(xué)新藥〔12〕。研究表明，丁苯酞可通過促進(jìn)血管新生、加快血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)等途徑構(gòu)建良好的側(cè)支循環(huán)〔13〕，為中度狹窄的大腦中動脈供血區(qū)提供一定的代償，增強(qiáng)血管內(nèi)的血流量，提升腦血流儲備量。CO2吸入試驗(yàn)是在TCD的檢測下評估CVR的一種可靠手段，患者通過屏氣誘發(fā)高碳酸血癥，在血管內(nèi)外CO2壓力差致微血管變化來改變顱內(nèi)血液循環(huán)的阻力，從而測定大腦中動脈的CVR能力〔14〕。大腦中動脈發(fā)生中度狹窄后，血管阻力增大，責(zé)任血管內(nèi)的血流量逐漸降低，遠(yuǎn)端微血管因其發(fā)生舒張力下降而出現(xiàn)變化，故CVR功能受損〔15〕。本研究提示丁苯酞對患者的CVR功能有著良好的調(diào)節(jié)作用。同時，加快大腦中動脈中度狹窄所致缺血區(qū)的血液循環(huán)，減少神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧性壞死，有著重要的腦保護(hù)效應(yīng)。大腦中動脈發(fā)生慢性狹窄病變易致相應(yīng)供血區(qū)出現(xiàn)長期血流低灌注，尤其是進(jìn)展至中度狹窄時，血管長時間代償性擴(kuò)張極易出現(xiàn)CVR降低〔16〕，血流量下降后顱內(nèi)出現(xiàn)白質(zhì)脫髓鞘病變，是引起認(rèn)知功能減退的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞通過建立良好的側(cè)支循環(huán)來改善責(zé)任血管的微循環(huán)障礙，增加缺血區(qū)血流量來降低花生四烯酸的表達(dá)和提升一氧化氮的表達(dá)，進(jìn)而抑制氧自由基的活性，發(fā)揮重要的抗氧化作用來減弱缺血缺氧性細(xì)胞的損害，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡〔17〕。同時，丁苯酞保護(hù)線粒體，以完成腦細(xì)胞的能量代謝，減輕缺血后細(xì)胞水腫，減少腦白質(zhì)病變范圍；亦可減輕半胱氨酸蛋白酶-3的活化程度，延緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)程〔18〕，緩解患者血管性認(rèn)知功能的減退，促進(jìn)患者日常生活能力的提高〔19〕。認(rèn)知功能是在患者清晰意識下形成的主觀能力，研究表明，MoCA量表因其高敏感率及廣評估領(lǐng)域而成為臨床上使用最廣泛的篩查工具〔20〕。本研究顯示丁苯酞改善了輕型缺血性腦卒中患者的認(rèn)知功能。總之，丁苯酞通過構(gòu)建良好的側(cè)支循環(huán)來代償中度狹窄的大腦中動脈缺血區(qū)血流，增加顱內(nèi)血管內(nèi)的血液儲備量，進(jìn)而改善受損的CVR功能，使神經(jīng)細(xì)胞得以繼續(xù)生理代謝功能，阻止細(xì)胞因缺血缺氧而快速凋亡，延緩了患者認(rèn)知功能的下降，對血管性認(rèn)知功能障礙有著良好的治療效應(yīng)。