李秋梅 丁紅煒 牟娜 于游游 田斌，3

(衡水市人民醫(yī)院 1皮膚科，河北 衡水 053000；2檢驗(yàn)科；3衡水市第五人民醫(yī)院檢驗(yàn)科)

高血壓極易導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，功能障礙及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，最終引起動(dòng)脈粥樣硬化〔1〕。研究表明，白細(xì)胞介素(IL)-18在上述病理進(jìn)展過程中具有重要作用，這主要與其誘導(dǎo)T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞大量產(chǎn)生γ-干擾素，并激活I(lǐng)L-6、8及血管黏附因子有關(guān)〔2〕。另外，血清胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1不僅與體內(nèi)代謝過程有關(guān)，同時(shí)也有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分裂，進(jìn)而調(diào)控血管上皮大量增生，具有多功能細(xì)胞增殖調(diào)控功能〔3〕。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)是目前評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化程度的常用指標(biāo)〔4〕。而高血壓患者中，血清IL-18、IGF-1與CIMT是否相關(guān)，其在高血壓引起動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中是否起到關(guān)鍵作用尚不完全清楚。

1 材料與方法

1.1一般資料 選擇衡水市人民醫(yī)院2016年12月至2017年12月收治的100例高血壓患者，其病情按照高血壓定義診斷標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)(中國(guó)高血壓防治指南2005版)〔5〕，排除：新發(fā)高血壓患者；病情診斷2 w內(nèi)未接受任何藥物治療患者；繼發(fā)高血壓患者；嚴(yán)重肝腎功能不全患者；冠心病患者；糖尿病患者；內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者如甲狀腺功能亢進(jìn)等；急性腦血管疾病患者。男53例，女47例，年齡60～68〔平均(62.87±6.32)〕歲，根據(jù)CIMT是否增厚分為CIMT正常組(n=43)與CIMT增厚組(n=57)。同期在該院行體檢的健康人群100例為對(duì)照組，男49例，女51例，年齡61～67〔平均(63.19±6.98)〕歲。

1.2研究方法 記錄受試者性別、年齡、身高、體重、血壓等基本資料。同時(shí)抽取所有受試對(duì)象10 ml空腹靜脈血，抗凝處理后(使用乙二胺四乙酸)，離心(轉(zhuǎn)速3 500 r/min，時(shí)間5 min)取上清，檢測(cè)血漿中尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、白細(xì)胞(WBC)、空腹血漿葡萄糖(FPG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-18、IGF-1水平。采用美國(guó)貝克曼全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血脂水平，利用分光光度法測(cè)定UA，利用白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)WBC、利用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FPG水平、利用免疫透射比濁法檢測(cè)CRP、采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)IL-18、采用ELISA測(cè)定IGF-1，所有按照試劑盒操作說明嚴(yán)格執(zhí)行。采用彩色多普勒超聲診斷儀(Vivi7，美國(guó)GE公司)，探頭頻率為10 MHz，檢測(cè)CIMT，正常值判斷標(biāo)準(zhǔn)：20～39歲人群，<0.65 mm；40～59歲人群，<0.75 mm；≥60歲人群，<0.85 mm。超過以上標(biāo)準(zhǔn)即可判斷CIMT增厚。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件行t、χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析IL-18、IGF-1等指標(biāo)與高血壓患者CIMT的關(guān)系，Logistic多元回歸相關(guān)分析篩選高血壓患者CIMT增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1兩組基本臨床資料比較 兩組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、病程、吸煙率、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、WBC等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；高血壓組SBP、DBP、FPG、CRP、IL-18、IGF-1、CIMT均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2高血壓組內(nèi)患者基本資料比較 將糖尿病患者分為CIMT正常組與CIMT增厚組。其中CIMT增厚組SBP、DBP、FPG、CRP、IL-18、IGF-1、CIMT水平顯著高于CIMT正常組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組基本臨床資料比較

表2 高血壓組內(nèi)患者基本資料比較

2.3SBP、DBP、FPG、CRP、IL-18、IGF-1與高血壓患者CIMT的相關(guān)性 SBP(r=0.604)、DBP(r=0.326)、FPG(r=0.628)、CRP(r=0.508)、IL-18(r=0.768)、IGF-1(r=0.792)與高血壓患者CIMT呈正相關(guān)(均P<0.01)。

2.4高血壓患者CIMT與其他因素的多重線性回歸分析 以CIMT作為因變量，以上述表格中除CIMT外的其他17個(gè)因素作為自變量，多重線性回歸分析結(jié)果表明，SBP、DBP、FPG、CRP、IL-18、IGF-1進(jìn)入回歸方程(F=24.39，P<0.01)。見表3。

2.5SBP、DBP、FPG、CRP、IL-18、IGF-1對(duì)高血壓患者CIMT增厚的Logistic回歸分析 經(jīng)過多元回歸分析，IL-18、IGF-1與CIMT密切相關(guān)，是高血壓患者CIMT增厚獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表3 高血壓患者CIMT與其他因素的多重線性回歸分析

表4 各影響因素對(duì)高血壓患者CIMT增厚的Logistic回歸分析

3 討 論

高血壓是老年常見疾病之一，隨著人均壽命的延長(zhǎng)，老年日益增多，老年高血壓患者也相繼增多〔6〕。老年的血壓升高已不再被認(rèn)為是增齡過程中的自然生理改變，年齡的增長(zhǎng)并不伴有血壓的顯著升高，而社會(huì)因素，包括環(huán)境因素、膳食、精神緊張、吸煙、肥胖、過量飲酒等則可能造成老年血壓升高〔7〕。因此，目前高血壓老年患者發(fā)病人數(shù)呈逐年上升的趨勢(shì)。目前臨床已進(jìn)一步證實(shí)高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的最主要原因之一，然而其具體原因尚未完全明確。無論早期或進(jìn)展期，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與進(jìn)展均與機(jī)體全身或局部炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，且在臨床上認(rèn)為高血壓也是機(jī)體一種亞炎癥或低級(jí)別炎癥狀態(tài)〔8〕。因此，機(jī)體炎癥反應(yīng)加重可能是高血壓引起動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要因素。

IL-18是一種細(xì)胞炎癥因子，在機(jī)體內(nèi)具有多種生物學(xué)效應(yīng)，該細(xì)胞因子在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等進(jìn)展過程中具有重要功能。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，IL-18在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊巨噬細(xì)胞胞質(zhì)表達(dá)含量較高，且其水平隨著動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的發(fā)展而不斷增加，進(jìn)而有利于斑塊的形成與增長(zhǎng)，同時(shí)也有利于炎癥細(xì)胞增殖，使動(dòng)脈粥樣硬化狹窄程度加重〔9〕。重要的是，使用IL-18結(jié)合蛋白(IL-18自然拮抗劑)可顯著減少動(dòng)脈粥樣斑塊的形成及斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞及脂質(zhì)含量，同時(shí)增加斑塊內(nèi)膠原與平滑肌細(xì)胞含量而穩(wěn)定斑塊。另外，相較正常小鼠，缺乏內(nèi)源性IL-18小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊明顯減小〔10〕。近期研究顯示，高血壓患者血清IL-18水平明顯增加，且與患者血壓水平呈正相關(guān)，一旦患者降壓治療后，該細(xì)胞因子血清水平明顯降低，該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)高血壓是一種低級(jí)別慢性炎癥狀態(tài)，同時(shí)也表明IL-18有可能在高血壓進(jìn)展與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中具有重要功能〔11，12〕。

IGF-1與胰島素結(jié)構(gòu)類似，在機(jī)體內(nèi)具有調(diào)控細(xì)胞分化功能，是一種重要的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子。當(dāng)結(jié)合特異性受體后，該細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，有利于細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，發(fā)揮類胰島素樣調(diào)節(jié)代謝作用〔13〕。研究表明，在原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)，IGF-1主要通過旁分泌與自分泌兩種通路途徑表達(dá)量明顯增高，上皮細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期增加，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，細(xì)胞增殖加快，有利于細(xì)胞分化與成熟〔14，15〕。另外，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)存在金屬蛋白酶能明顯激活活化IGF-1。同時(shí)，在IGF-1刺激作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)，也促進(jìn)平滑肌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞增殖，隨后細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，動(dòng)脈管腔狹窄，致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。而且單核細(xì)胞在受到IGF-1作用后，LDL-C攝取增加，合成與釋放細(xì)胞因子能力增強(qiáng)，致炎性因子釋放增加，動(dòng)脈粥樣斑塊形成加快。

作為一種無創(chuàng)性動(dòng)脈粥樣硬化早期反映指標(biāo)，CIMT可以反映高血壓進(jìn)展與全身動(dòng)脈粥樣硬化病變程度〔16〕。臨床上CRP被廣泛用于機(jī)體炎癥狀態(tài)的監(jiān)測(cè)，是一種重要的炎癥標(biāo)志物與心血管疾病預(yù)測(cè)因子〔17〕。本研究結(jié)果表明血清IL-18、IGF-1水平可獨(dú)立于其他干擾因素作為CIMT增厚的相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)，即隨著血清IL-18、IGF-1水平增高，高血壓患者CIMT逐漸增厚，隨即動(dòng)脈粥樣硬化程度加重。IL-18高表達(dá)使炎癥細(xì)胞增殖，促進(jìn)斑塊的形成與增長(zhǎng)，加重動(dòng)脈粥樣硬化狹窄程度。另外，長(zhǎng)期高水平IGF-1促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，致動(dòng)脈管腔狹窄。同時(shí)也促進(jìn)致炎性因子的釋放，加快動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。