周 軍 金來潤 陶夢君 袁 慧
皖南醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院 蕪湖 241002
神經精神性狼瘡(Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE)是指與系統性紅斑狼瘡相關的一系列原發(fā)性神經精神表現,包括中樞神經系統和周圍神經系統,累積中樞神經系統的NPSLE又稱中樞神經性狼瘡或狼瘡腦病,約占NPSLE的84.8%[1]。研究顯示,NPSLE的發(fā)病率變化較大,從21.7%到65.8%不等[2-3],主要是因為該病的發(fā)病機制目前尚不清楚,也缺乏診斷的金標準,很容易與繼發(fā)性中樞神經系統感染混淆[4]。目前,NPSLE已日益引起了人們的重視,多項研究探討了該病的危險因素,以期實現該病的早發(fā)現早治療,但各危險因素仍存在爭議,如有研究表明抗Sm抗體陽性是NPSLE的危險因素[5],但另有研究持相反的觀點[6]。因此,本研究對NPSLE可能的危險因素進行meta分析,以合并OR值對各危險因素進行綜合評價,為NPSLE的早期預防提供循證依據。
1.1 資料來源 通過計算機檢索中文數據庫包括中國知網、萬方、維普數據庫,外文數據庫包括pubmed、Cochrane等數據庫,并輔以手工檢索、文獻追溯等方法檢索從建庫到2018年4月1日關于研究NPSLE危險因素的文獻。檢索關鍵詞中文包括:“神經精神性狼瘡”“狼瘡”“中樞神經系統”“狼瘡腦病”“危險因素”;外文包括“Neuropsychic Systemic lupus erythematosus” “Neuropsychic” “Central nervous system” “Lupus encephalopathy” “Risk factors”。
1.2 納入標準及剔除標準 文獻納入標準包括:①國內外關于NPSLE、中樞神經系統性狼瘡或狼瘡腦病危險因素的研究;②研究類型為病例對照或隊列研究;③NPSLE診斷標準明確。剔除標準包括:①NOS評分<5分的的研究;②數據不完整無法計算OR和95%置信區(qū)間(95%CI);③無對照組;④個案報道或綜述。
1.3 文獻篩選及質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)量表對納入文獻進行質量評分,該量表適用于評價病例對照研究和隊列研究[7],文獻質量評分≥5分的研究被納入分析。
1.4 統計分析 采用Stata 12.0軟件進行統計分析,效應量采用NPSLE影響因素OR值及其95%CI 進行描述。采用I2和Q檢驗評估納入研究間的異質性;若I2<50%,且Q檢驗的P>0.05則說明研究間不存在顯著異質性,采用固定效應模型合并OR值;反之,則采用隨機效應模型合并。通過比較固定效應模型和隨機效應模型效應合并值的結果分析研究結果的敏感性;利用 Egger's 線性回歸評估發(fā)表偏倚,對不同區(qū)域人群做亞組分析來解釋異質性來源。
2.1 文獻篩選結果及納入文獻的基本特征 初步檢索到相關文獻753篇,英文文獻436篇, 按照本文制定的文獻納入排除標準和文獻質量評價標準,最終共有14篇納入本次研究,共累計病例1 028例,對照2 101例。有兩項隊列研究,其余均為病例對照研究。(表1)
表1 納入文獻的基本特征
2.2 NPSLE各危險因素分析結果 異質性顯示,漿膜炎、ALT升高等共13個研究因素的各相關文獻間不存在顯著異質性(P>0.05),故選擇固定效應模型合并效應量;蝶形紅斑、盤狀紅斑等余下研究因素的各相關文獻間存在異質性(P<0.05),選擇隨機效應模型。結果顯示,ALT升高、AST升高、肌酐升高、抗核糖體P蛋白陽性、尿素/尿素氮升高、尿紅細胞升高、血紅細胞下降、血小板下降、血沉升高、A/G下降或是NPSLE的危險因素。亞組分析顯示國內外研究人群是蝶形紅斑、關節(jié)炎/關節(jié)痛、漿膜炎、血管炎、血白細胞下降、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體陽性、抗SSB陽性、抗ANA陽性等異質性的來源,蝶形紅斑、血管炎和抗SSM陽性也是中國人群NPSLE的危險因素。(表2)
2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價 通過比較固定效應模型和隨機效應模型結果發(fā)現,C3、C4和關節(jié)炎兩模型結果存在不一致,其他研究因素結果基本穩(wěn)定,亞組分析中C3、C4、關節(jié)炎和血管炎結果不穩(wěn)定。Egger's 檢驗顯示,抗原A(SSA)抗體陽性可能存在發(fā)表偏倚(P<0.05)。(表3)
表2 NPSLE危險因素的meta分析結果
注:a為隨機效應模型;b為固定效應模型。
NPSLE的臨床表現多種多樣,主要以頭痛、癲癇、腦血管疾病及精神異常為主[8]。NPSLE是系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)死亡的主要原因之一,其病因尚未明確,發(fā)病機制可能與基因遺傳、自身抗體和炎性因子等有關[9]。本次meta分析結果顯示,NPSLE危險因素有:ALT升高、AST升高、肌酐升高、尿素升高、尿紅細胞升高、ESR升高、血紅細胞下降、血小板下降、A/G下降和抗核糖體P蛋白抗體陽性。亞組分析結果顯示,中國人群NPSLE的發(fā)生還可能與蝶形紅斑、血管炎、抗SSM陽性有關,而與盤狀紅斑和血小板減少無關,這與劉維等[10]研究的中國人群NPSLE危險因素部分結果不一致,可能與由于納入的研究文獻質量和數目等因素有關。
ALT和AST是臨床上肝臟損傷的常用指標,而肝臟受累是狼瘡常見的系統表現。當SLE患者出現肝臟損害時,患者體內血脂水平會升高,導致血液黏稠,促進患者血栓形成;血液黏度增加會導致患者機體臟器組織缺氧,進一步加重腦實質損傷。A/G下降表明白蛋白減少和球蛋白增多,血清白蛋白的主要作用包括維持血液膠體滲透壓和血管的完整性,白蛋白的下降可促進液體外滲和水腫的形成,可加劇腦水腫進展[11],從而增加NPSLE的風險。
表3 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價
尿素氮和血肌酐同是腎臟的兩個重要指標,尿素氮、肌酐和尿紅細胞的升高均預示著腎功能受損,這三種指標的異常升高可能是因為NPSLE患者存在嚴重的多器官系統的損害。腎臟病變引起的高血壓、氮質血癥、尿毒癥都可能侵害到神經系統而出現中樞神經系統癥狀,如尿毒癥腦病等[12]。
ESR作為炎癥反應的指標,可在一定程度反應免疫風濕病的嚴重程度,ESR升高可能與NPSLE患者較高的炎性反應相關。血紅細胞下降也可能是NPSLE的危險因素之一,原因或可解釋為紅細胞的下降與NPSLE患者缺血缺氧性腦血管病的發(fā)生相關。同時,血小板減少也會增加NPSLE患病風險,有研究表明晚發(fā)型SLE常有血栓形成,血栓形成過程中需要消耗大量血小板,因此NPSLE患者血小板的下降可能也與其腦血管病相關[13]。
本研究評價了多種抗體與NPSLE之間的關聯,結果顯示抗核糖體P蛋白抗體陽性是NPSLE的危險因素。Bravo等[14]研究表明,當血腦屏障遭到破壞時,NPSLE患者的抗核糖體P蛋白抗體可以進入海馬體與海馬神經元表面抗原相互作用導致細胞凋亡,并最終可引發(fā)腦的彌漫性功能障礙。早期的研究也證實,SLE患者腦脊液中的抗核糖體P蛋白抗體與NPSLE的出現有關,特別是在有復雜神經精神表現的SLE患者中[15]。此外,抗Sm陽性可能是中國人群NPSLE的危險因素,而抗SSA可能是國外人群NPSLE的危險因素。
本研究的局限性:由于納入文獻的限制,部分研究因素的證據不夠充分,此外還有一些因素因數據限制未納入分析;C3、C4、關節(jié)炎和血管炎的meta分析結果不穩(wěn)定,抗SSA陽性存在一定的發(fā)表偏倚,因此這些因素有待于進一步驗證。對于異質性來源,本文僅基于國內外人群進行分層分析,部分研究因素因納入的研究均為中國人群或者最多有一篇為國外人群,無法進行亞組分析。
綜上所述,多種因素可增加NPSLE患病風險,針對各高危因素及早采取預防措施,可降低該病的發(fā)生率。