朱忱，俞振偉，方紅梅，馬珂

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院，江蘇 杭州 310016

隨著人口老齡化程度不斷進(jìn)展、心血管疾病發(fā)病率逐年上升，血栓栓塞性疾病的防治和處理逐漸受到各學(xué)科的關(guān)注和重視。靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism，VTE)包括肺血栓栓塞癥(Pulmonary thromboembolism，PE)和深靜脈血栓形成(Deep vein thrombosis，DVT)。PE與DVT是同一疾病發(fā)展的不同階段和其在不同部位的兩種臨床表現(xiàn)，二者統(tǒng)稱VTE。

外科手術(shù)患者，術(shù)前活動(dòng)量減少、術(shù)中制動(dòng)、術(shù)后臥床均使靜脈血流速度明顯減慢；麻醉及手術(shù)創(chuàng)傷促使組織因子釋放，并直接激活外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)或血栓形成；患者自身因素，如高齡、肥胖、惡性腫瘤等，均可使VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，越來越多的患者在接受手術(shù)的同時(shí)使用抗凝藥物，常見的如機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、冠心病支架置入后等心臟疾病及周圍血管疾病患者[1]。對于長期服用抗栓藥物并需要進(jìn)行手術(shù)的患者，醫(yī)生應(yīng)對患者實(shí)施評估，并根據(jù)評估結(jié)果決定圍手術(shù)期的抗凝藥物管理。本文主要是對外科手術(shù)圍手術(shù)期(約術(shù)前5～7天至術(shù)后7～12天)使用抗凝藥物進(jìn)行血栓防治的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 抗凝藥物

圍手術(shù)期給予合適的抗凝藥物能夠有效地預(yù)防或者降低血栓事件?？鼓幬镏饕ㄩg接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑、新型的抗凝劑-Xa因子抑制劑以及口服抗凝藥華法林[2]。

1.1 間接凝血酶抑制劑該類藥物主要是肝素，包括普通肝素(Unfractionated heparin，UFH)和低分子肝素(Lowmolecular weight heparin，LMWH)，兩者在半衰期、蛋白結(jié)合率方面存在差異，見表1。目前臨床常用的LMWH主要有：達(dá)肝素鈉(法安明)、依諾肝素鈉(克賽)、低分子肝素鈣(速避林、那屈肝素鈣)。

1.2 直接凝血酶抑制劑該類藥物主要包括比伐盧定(Bivalirudin)、阿加曲班(Argatroban)和達(dá)比加群酯(Dabigatran)。比伐盧定和阿加曲班是耐受性極佳的抗凝血酶藥物，抗凝療效顯著，不良反應(yīng)較小，適用于存在肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(Heparin-induced thrombocytopenia, HIT)的患者和嚴(yán)重腎功能不全的患者[3]。達(dá)比加群酯是一種強(qiáng)效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制藥，治療急性深靜脈血栓的RECOVER研究表明，達(dá)比加群酯治療急性深靜脈血栓的療效和安全性，與華法林相當(dāng)[4,5]。

1.3 Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉(Fondaparinux)與普通肝素或依諾肝素相比，具有活性強(qiáng)、半衰期長、個(gè)體差異小、不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測的特點(diǎn)，但磺達(dá)肝癸鈉雖可進(jìn)一步降低DVT風(fēng)險(xiǎn)但同時(shí)卻會(huì)增加大出血風(fēng)險(xiǎn)[6,7]。因此，不建議作為普通外科手術(shù)患者VTE預(yù)防的一線用藥[1]。利伐沙班(Rvaroxaban)：藥物的相互作用很少，口服制劑，易被醫(yī)師和患者接受，無需凝血時(shí)間監(jiān)測。該藥已被批準(zhǔn)用于髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者靜脈血栓栓塞癥(VTE)的預(yù)防和治療[8]。EINSTEIN-DVT 研究[9]比較了急性VTE患者利伐沙班單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)治療：依諾肝素+維生素K拮抗藥(VKA)的療效，結(jié)果顯示，兩者長期維持預(yù)防血栓的療效相似，出血事件發(fā)生率相似。表明，利伐沙班可以有效治療急性DVT、預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，且安全性良好。

1.4 華法林華法林(Warfarin)是目前臨床最常用的口服抗凝藥物，其劑量-效應(yīng)關(guān)系的影響因素較多，需要規(guī)律檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International normalized ratio，INR)，其最佳抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0，大規(guī)模研究提示INR＜2.0 時(shí)房顫并發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[10]。在圍手術(shù)期，一般在術(shù)前停用華法林至INR降至治療窗以下時(shí)，替代使用起效快、代謝時(shí)間短的抗凝藥物如UFH、LMWH等，術(shù)后恢復(fù)華法林，并和短效抗凝藥物重疊使用至INR達(dá)標(biāo)后停用短效抗凝藥物，這種抗凝方案即橋接抗凝治療[11]。

表1 普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)比較Tab1 Comparison of UFH and LMWH

表2 普通外科VTE藥物預(yù)防給藥方式[1]Tab2 Preventive administration of VTE in general surgery[1]

2 普通外科患者圍術(shù)期VTE預(yù)防方法

臨床醫(yī)生需要通過VTE風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)評估來判斷，普通外科手術(shù)患者是否需要及如何進(jìn)行VTE預(yù)防，通常采用Caprini評估方法[1]?！吨袊胀ㄍ饪茋中g(shù)期血栓預(yù)防與管理指南 2016版》指出：一般手術(shù)患者推薦預(yù)防7～14d或直至出院，對腹盆腔惡性腫瘤等VTE高?；颊撸扑]使用低分子肝素預(yù)防4周，甲狀腺切除術(shù)不建議常規(guī)使用抗凝藥物預(yù)防。對于VTE高危風(fēng)險(xiǎn)但無大出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，若不能耐受低分子肝素或普通肝素，可考慮使用磺達(dá)肝癸鈉或阿司匹林預(yù)防。具體給藥方式見表2。

3 口服抗凝藥物患者圍手術(shù)期VTE預(yù)防方法

對于長期服用抗凝藥物并需要進(jìn)行手術(shù)的患者，應(yīng)該對患者實(shí)施多學(xué)科評估，并根據(jù)評估結(jié)果決定圍手術(shù)期是否應(yīng)該暫停抗凝藥物，以及暫停藥物期間是否需要進(jìn)行橋接抗栓治療?；谘ㄐ纬珊统鲅娘L(fēng)險(xiǎn)，患者接受抗凝治療可以分為不同的風(fēng)險(xiǎn)類別：高度(神經(jīng)外科手術(shù)等)、中度(腹部手術(shù)、關(guān)節(jié)置換等)和低度(牙科手術(shù)、皮膚科操作等)。圍手術(shù)期抗凝藥物的使用需根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)制訂個(gè)體化方案，以華法林為例，見圖1[8]。

同時(shí)，本綜述對國內(nèi)外相關(guān)指南中口服抗凝藥物患者圍手術(shù)期VTE預(yù)防方法進(jìn)行了匯總比較，見表3。包括：2017年中國靜脈血栓栓塞癥抗凝治療微循環(huán)血栓防治共識(shí)專家組發(fā)布的《靜脈血栓栓塞癥抗凝治療微循環(huán)血栓防治專家共識(shí)》(簡稱《中國專家共識(shí)2017》)[12]、2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南》(簡稱《中國指南2016》)[1]、2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association of Thoracists，ACCP)發(fā)布的《抗栓治療和血栓預(yù)防循證臨床實(shí)踐指南——圍術(shù)期管理和抗栓治療》(簡稱《ACCP AT-9》)[11]及2016年以英國牛津大學(xué)醫(yī)院David Keeling 教授等為代表的英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(British committee for Standards in Heamatology，BCSH)撰寫的發(fā)表在British Journal of Haematology雜志上的一篇指南性文章《圍手術(shù)期抗栓抗血小板治療》(簡稱《BCSH 2016》)[13]。

圖1 圍手術(shù)期抗凝藥物使用(華法林服用者)Fig1 Perioperative use of anticoagulants (warfarin users)

從表3比較中可以看出，VTE預(yù)防方法各指南基本一致，但在新型抗凝藥物使用患者術(shù)前停藥時(shí)間上存在差異，《中國專家共識(shí) 2017》和《BCSH 2016》均為24～48h，而《中國指南 2016》為48～72h。國內(nèi)外近期研究表明[14-16]，一般出血風(fēng)險(xiǎn)類手術(shù)可在停藥48h后進(jìn)行手術(shù)；高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的患者，需停藥72h后手術(shù)；除了考慮手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)外，腎功能減退的患者可能需要術(shù)前停藥更長時(shí)間；對于主要經(jīng)腎臟排泄的新型口服抗凝藥術(shù)前停藥時(shí)間還需考慮患者腎功能情況。

4 口服抗血小板藥物患者圍手術(shù)期VTE預(yù)防方法

對于口服抗血小板藥物的手術(shù)患者建議進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)評估。已知或具有高風(fēng)險(xiǎn)心臟疾病患者接受高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)時(shí)應(yīng)由多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)進(jìn)行術(shù)前評估[17]。

同上，對上述國內(nèi)外相關(guān)指南中口服抗血小板藥物患者圍術(shù)期VTE預(yù)防方法進(jìn)行匯總比較，見表4。中國專家共識(shí)2017中未提及相關(guān)內(nèi)容，則不加以比較。

《中國指南 2016》和《ACCP AT-9》在阿司匹林停藥時(shí)間上和《BCSH 2016》存在差異，同時(shí)《中國指南 2016》和《BCSH 2016》在阿司匹林術(shù)后恢復(fù)用藥時(shí)間上也存在差異。2010年，Oscarsson等人[18]提出術(shù)前7天到術(shù)后3天停用阿司匹林與不停用相比，在30天內(nèi)主要不良心血管事件發(fā)生率上存在顯著差異(P=0.02)；2011年，Mantz等人[19]發(fā)現(xiàn)在術(shù)前10天停用阿司匹林與不停用在血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)方面均無顯著差異；近期，Devereaux等人[20]在新英格蘭雜志發(fā)表的一篇大型隨機(jī)對照試驗(yàn)文章，納入4382名患者，研究表明術(shù)前1天到術(shù)后7天停用阿司匹林與不停用相比，在死亡或非致命心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)上[HR=1.00 (0.81-1.23)]及主要出血事件上[HR=1.11(0.84-1.48)]沒有區(qū)別。

5 手術(shù)因素引起的VTE藥物選擇及抗凝期限

手術(shù)是引起VTE的一過性危險(xiǎn)因素，在抗凝藥物選擇及抗凝期限上都需要被重視。

5.1 藥物選擇急性期DVT(發(fā)病后14d以內(nèi))，建議使用VKA聯(lián)合LMWH或UFH；在INR達(dá)標(biāo)且穩(wěn)定24h后，停LMWH或UFH。也可以選用直接(或間接)Xa因子抑制劑或尿激酶溶栓治療[23]；ACCP推薦腸外抗凝劑或利伐沙班作為初始抗凝治療; 建議LMWH或磺達(dá)肝癸鈉治療，優(yōu)于靜脈或皮下注射UFH治療[21,24]。

表3 國內(nèi)外相關(guān)指南口服抗凝藥物患者圍術(shù)期VTE預(yù)防方法比較Tab3 Comparison of perioperative VTE prevention methods for oral anticoagulant patients in relevant guidelines at home and abroad

長期(前3個(gè)月)抗凝推薦達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，優(yōu)于VKA及LMWH，若患者未能接受新型口服抗凝藥物，則首選VKA，次選LMWH；合并癌癥患者，長期(前3個(gè)月)抗凝治療推薦LMWH，優(yōu)于VKA、達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班。需要注意的是，達(dá)比加群和依度沙班給藥之前需給予初始胃腸外抗凝，利伐沙班和阿哌沙班給藥前無需胃腸外抗凝，初始胃腸外抗凝與VKA治療應(yīng)有重疊。在妊娠期DVT患者的長期(前3個(gè)月)治療中，可考慮皮下注射普通肝素[21,24]。

5.2 抗凝期限ACCP AT-9/10及中華醫(yī)學(xué)會(huì)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第2版)》(簡稱治療指南)均指出：對于手術(shù)引起的近端、孤立遠(yuǎn)端VTE，3個(gè)月的治療期優(yōu)于其他治療期[21,23,25]。ACCP還指出：癌癥相關(guān)的VTE，不論是否存在出血風(fēng)險(xiǎn)，均推薦無限期抗凝，且定期(如1年)重新評估是否繼續(xù)抗凝治療[21,25]。

《治療指南》具體推薦：對于繼發(fā)的一過性危險(xiǎn)因素(如手術(shù))的初發(fā)DVT患者，使用VKA3個(gè)月；危險(xiǎn)因素不明的初發(fā)DVT患者，使用VKA6～12個(gè)月，或更長；伴有癌癥并首次發(fā)生的DVT，應(yīng)用LMWH3～6個(gè)月后，長期使用VKA。對于反復(fù)發(fā)病的DVT患者和易栓癥患者，建議長期抗凝，但需定期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評估[23]。

6 結(jié)論

圍手術(shù)期VTE預(yù)防需要對不同患者(普通患者、口服抗凝藥物患者、口服抗血小板藥物患者)進(jìn)行個(gè)體化方案制訂(藥物選擇、是否停藥、橋接抗凝、停藥時(shí)間、監(jiān)測指標(biāo)及恢復(fù)用藥時(shí)間)：①對于口服新型抗凝藥物患者，一般出血風(fēng)險(xiǎn)類手術(shù)可在停藥48h后進(jìn)行手術(shù)；高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的患者，需停藥72h后手術(shù)；除了考慮手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)外，腎功能減退的患者可能需要術(shù)前停藥更長時(shí)間；對于主要經(jīng)腎臟排泄的新型口服抗凝藥術(shù)前停藥時(shí)間還需考慮患者腎功能情況。②對于口服阿司匹林患者，術(shù)前是否停藥指南指出需要根據(jù)手術(shù)類型來定，停用時(shí)間及恢復(fù)用藥時(shí)間各指南也不盡相同，但是許多RCT研究均表明，停用阿司匹林與不停用在終點(diǎn)事件上沒有顯著性差異。

對圍術(shù)期患者施以有效的預(yù)防措施是重點(diǎn)，不僅可以降低VTE風(fēng)險(xiǎn)，減輕患者痛苦，還可以降低醫(yī)療費(fèi)用。對于已經(jīng)診斷VTE的患者，制定合理有效的抗凝治療方案，能夠降低并發(fā)癥和血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

表4 國內(nèi)外相關(guān)指南口服抗血小板藥物患者圍手術(shù)期VTE預(yù)防方法比較Tab4 Comparison of perioperative VTE prophylaxis in patients with oral antiplatelet drugs in relevant guidelines at home and abroad