趙保紅，陳瑞玲

1. 鄭州市第二人民醫(yī)院藥務(wù)科，河南 鄭州 450000；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050

多黏菌素是一種由多粘芽孢桿菌所產(chǎn)生的高分子十肽抗生素。多黏菌素B(Polymyxin B)最早于1947年在多黏芽孢桿菌的二次代謝產(chǎn)物中提取得到，1949年又提取到多黏菌素E(即黏菌素，Colistin)，并于1959年開始應(yīng)用于臨床[1,2]。由于多黏菌素具有較大的毒副作用，特別是20世紀(jì)80年代后一些新的廣譜抗菌藥物的出現(xiàn)導(dǎo)致其應(yīng)用幾乎停止[3]。2000年之后，隨著多重耐藥及泛耐藥革蘭氏陰性桿菌的出現(xiàn)，多黏菌素的應(yīng)用開始增加，并作為該類菌感染的最后一道防線。20世紀(jì)90年代末，我國研發(fā)出硫酸多黏菌素(硫酸粘桿菌素)作為動(dòng)物飼料添加劑，隨后為保障動(dòng)物產(chǎn)品質(zhì)量安全，2016年7月國家農(nóng)業(yè)部(第2428號公告)禁止硫酸黏菌素用于動(dòng)物促生長。2017年初我國CFDA批準(zhǔn)多黏菌素B上市。值得注意的是，隨著多黏菌素的應(yīng)用，其耐藥性的報(bào)道也越來越多[4,5]，那么對多黏菌素的研究則迫在眉睫。本文從多方面對多黏菌素進(jìn)行分析，以期對臨床用藥提供參考。

1 多黏菌素分類及化學(xué)結(jié)構(gòu)

由于不同菌株產(chǎn)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)不全相同，多黏菌素主要有A、B、C、D、E五種亞型。而最終僅多黏菌素B及多黏菌素E因其良好的療效和相對較高的安全性而應(yīng)用于臨床。多黏菌素注射劑的分類見表1。

多黏菌素由線性三肽部分連接N-脂肪?；満铜h(huán)狀七肽構(gòu)成，其L-Dab側(cè)鏈?zhǔn)蛊湓谏韕H時(shí)帶正電。多黏菌素B和多黏菌素E的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分相似，僅在6-位氨基酸上存在差別，多黏菌素B的6-位是D-Phe(苯丙氨酸)，多黏菌素E的6-位是D-Leu(亮氨酸)。多黏菌素B1的R1是-CH3，多黏菌素B2的R1是-H，見圖1[7]。

2 作用機(jī)制

多黏菌素類藥物作用機(jī)制研究最多的是其陽離子和脂肪酸側(cè)鏈與革蘭陰性桿菌細(xì)胞外膜的脂多糖和磷脂結(jié)合，進(jìn)而破壞細(xì)胞外膜，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)含物外漏，并使細(xì)菌死亡，此機(jī)制稱為“自促攝取”機(jī)制。另外也有囊泡接觸途徑導(dǎo)致細(xì)菌膨脹溶解；氧化應(yīng)激反應(yīng)等學(xué)說[8]。還有一種說法為抑制革蘭氏陰性菌的Ⅱ型NADH-泛醌氧化還原酶，進(jìn)而抑制細(xì)菌內(nèi)膜的呼吸鏈[9]，從而殺滅細(xì)菌。

除此之外，多黏菌素還具有抑制內(nèi)毒素的釋放及其活力的作用，進(jìn)一步達(dá)到抑制炎癥因子釋放、減輕炎性反應(yīng)的效果[10]。但近期的一項(xiàng)幼發(fā)拉底河隨機(jī)臨床試驗(yàn)[11]研究表明，多黏菌素B血液灌流加常規(guī)藥物治療與對照組相比并沒有降低患者28d的死亡率。

圖 1 多黏菌素B與多黏菌素E的結(jié)構(gòu)對比Fig1 Structural comparison of polymyxin B and polymyxin E

表1 多黏菌素注射劑的分類Tab1 Classification of polymyxin injections

3 藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)研究

3.1 藥效學(xué)多黏菌素是濃度依賴性抗生素，有一定的抗生素后效應(yīng)(Post-antibiotic effect，PAE)，但PAE較短，濃度降低后細(xì)菌快速重新生長。其抗菌活性與濃度-時(shí)間曲線下面積和最低抑菌濃度的比值(Area under concentration-time curve，AUC/ Minimum Inhibitory Concentration，MIC)相關(guān)[3]。

多黏菌素是一種快速殺菌藥，對生長繁殖期和靜止期細(xì)菌均有殺菌作用。多黏菌素B和多黏菌素E抗菌譜相近，但一般情況下多黏菌素B的作用優(yōu)于多黏菌素E[3]。多黏菌素抗菌譜較窄，主要用于治療多藥耐藥菌引起的革蘭氏陰性桿菌感染，例如耐碳青霉烯類腸桿菌科(肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌)、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌。其他敏感菌還包括流感嗜血桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、檸檬酸桿菌屬等。但變形桿菌屬、奈瑟球菌、布氏桿菌、弧菌屬、洋蔥伯克霍爾德菌、粘質(zhì)沙雷菌、卡他莫拉菌、普羅威登斯菌屬和摩氏摩根菌等以及所有革蘭陽性菌、真菌、大部分厭氧菌均固有耐藥[3,12]。

3.2 藥動(dòng)學(xué)由于多黏菌素分子量相對較大，且為親水性，故口服很少吸收，不易滲入胸腔、關(guān)節(jié)腔和感染灶內(nèi)，也不易透過血-腦屏障，表觀分布容積小(約1.39L/kg)[13,14]。

多黏菌素E甲磺酸鹽是一種前體藥物，進(jìn)入人體后大部分會經(jīng)腎臟排泄，僅少部分(約20%左右)經(jīng)腎臟轉(zhuǎn)化成有效成分黏菌素，黏菌素主要經(jīng)非腎臟途徑排泄，見圖2。CMS靜脈給藥后血藥濃度迅速達(dá)峰(約10min)[13]，但因代謝緩慢，其活性成分達(dá)峰時(shí)間較長，約5～7h[15]，影響其起效速度。CMS的半衰期較短，約2～2.3h，其活性產(chǎn)物黏菌素在體內(nèi)的半衰期稍長，且在不同人群中變化較大，范圍約為3～14.4h(健康人群最短，囊性纖維化患者約4h，危重患者顯著延長)[16]。正常人靜脈給藥劑量為每天2.5～5mg/kg(按基質(zhì)計(jì))，分2～4次靜脈滴注。因?yàn)镃MS主要經(jīng)腎臟途徑排泄，所以受腎功能的影響比較多，腎功能受損者應(yīng)調(diào)整劑量[9]。多黏菌素E蛋白結(jié)合率較多黏菌素B稍低，約為50%[17]。CMS能通過血液透析快速清除[18]，但持續(xù)不臥床腹膜透析對CMS的清除率非常低[19]。

多黏菌素B給藥形式是活性的藥物，進(jìn)入體內(nèi)可以直接發(fā)揮抗菌作用，所以達(dá)峰時(shí)間較快，約為1h，且不需首劑負(fù)荷劑量，其半衰期也較長，約為11.9～13.6h[9]。其血漿蛋白結(jié)合率較高，約78.5%～92.4%，其中危重患者結(jié)合率更高[12]。最近更多的專家認(rèn)為，多黏菌素B主要經(jīng)非腎臟途徑排泄，尿液回收率僅4.04%，不需要根據(jù)患者的腎功能調(diào)整劑量，而應(yīng)該以患者的體重為用藥參數(shù)[20]。多黏菌素B的MIC＜1μg/mL時(shí)，每天1.5～2.5mg/kg，分2次給藥；深部感染或MIC=2μg/mL時(shí)，給藥劑量可達(dá)每天3mg/kg[12]。但也有人認(rèn)為，根據(jù)體重計(jì)算多黏菌素B的靜脈劑量，可能導(dǎo)致肥胖患者的劑量過大及消瘦患者的劑量不足[21]。多黏菌素B也能通過血液透析清除[22]，但目前多黏菌素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究較少，還有待進(jìn)一步研究。多黏菌素B和多黏菌素E的對比，見表2。

圖 2 多黏菌素靜脈給藥后體內(nèi)過程變化Fig2 In vivo changes of polymyxin after intravenous administration

表2 多黏菌素B和多黏菌素E的對比Tab2 Comparison of polymyxin B and polymyxin E

4 安全性分析

多黏菌素的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腎毒性和神經(jīng)毒性，且多為劑量相關(guān)性[3,12,14]。但最近也有文獻(xiàn)表明，多黏菌素B的安全性和其他抗菌藥物無顯著差異[23]，且其神經(jīng)毒性的報(bào)道較少，因此有待進(jìn)一步研究。妊娠期和哺乳期婦女使用本藥的安全性尚未確立。其不良反應(yīng)情況見表3。

近年來，人們提出黏菌素細(xì)胞內(nèi)積累是其腎損害的前提條件，線粒體可能是損害的主要部位。黏菌素暴露誘導(dǎo)腎臟近端小管細(xì)胞中的氧化應(yīng)激，抗氧化方法(如抗壞血酸)在保護(hù)暴露于黏菌素的嚙齒類動(dòng)物的腎臟方面顯示出了很好的效果，但是這些方法還未應(yīng)用于臨床[27]。

5 藥敏及耐藥性

近3年美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)公布的多黏菌素對常見革蘭陰性菌的藥敏折點(diǎn)中，2018年與2017年相同，但與2016年相比，銅綠假單胞菌對黏菌素的耐藥折點(diǎn)由8(μg/mL)降到4(μg/mL)，由此也說明銅綠假單胞菌對黏菌素的耐藥性增加，見表4。

近年來隨著多黏菌素的使用甚至不合理用藥的增多，臨床上逐漸出現(xiàn)多黏菌素耐藥的情況。2000年Tamm等[28]報(bào)道，44例囊性纖維化患者中有11%發(fā)展成了對多黏菌素耐藥。2001年Li等[29]報(bào)道，從囊性纖維化患者中分離得到的23株銅綠假單胞菌中有11株耐藥，耐藥率達(dá)47.83%。這也使得多黏菌素的耐藥研究及應(yīng)對其耐藥性成為亟待解決的問題。

據(jù)文獻(xiàn)分析，對高耐藥菌株進(jìn)行停藥傳代培養(yǎng)，MIC值有下降趨勢，多黏菌素的耐藥機(jī)制主要有以下4種：①細(xì)菌細(xì)胞外膜脂多糖結(jié)構(gòu)的修飾改造；②廣譜外排泵系統(tǒng)的活化；③存在藥物的降解蛋白；④質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因mcr-1[5]。

表 3多黏菌素的主要不良反應(yīng)Tab3 Main adverse reactions of polymyxins

表4 多黏菌素B和黏菌素對不同細(xì)菌的藥敏折點(diǎn)Tab4 Drug sensitivity breakpoint of polymyxin B and colistin to different bacteria

6 多黏菌素的臨床應(yīng)用

多黏菌素臨床主要用于泌尿系感染、腦膜炎、肺部感染、敗血癥及皮膚、軟組織、眼、耳感染等。多黏菌素的聯(lián)合用藥有助于增強(qiáng)療效，減少耐藥性。劉力凡等人[30,31]的研究表明，多黏菌素B與亞胺培南或美羅培南聯(lián)用，對泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌的作用表現(xiàn)為協(xié)同和相加。吳正海等人[32]研究證明，多黏菌素B與美羅培南或利福平聯(lián)用，在體外對耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌抗菌效應(yīng)均主要表現(xiàn)為協(xié)同和相加。趙捷[33]等人也多次提到，應(yīng)對耐藥菌中多黏菌素的聯(lián)合用藥。羅晶[34]等人研究表明，多黏菌素E聯(lián)合用藥在臨床結(jié)果和微生物根除結(jié)果上與單藥相當(dāng)，但聯(lián)合用藥可明顯提高患者生存率，且聯(lián)合用藥不增加多黏菌素E的腎毒性。Medeiros GS[35]等的研究表明，對于產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌感染的患者，多黏菌素和阿米卡星聯(lián)合治療患者死亡率明顯低于單藥治療。

《廣泛耐藥革蘭陰性菌(XDR-GNB)感染的實(shí)驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國專家共識》中多推薦兩藥聯(lián)用或三藥聯(lián)用，多黏菌素的聯(lián)合用藥見表5。

多黏菌素和碳青霉烯聯(lián)合治療耐碳青霉烯類腸桿菌(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)的合適時(shí)間和序列尚不清楚。Kulengowski B等[36]研究了多黏菌素和碳青霉烯的給藥順序(同時(shí)給藥、多黏菌素提前2h和碳青霉烯提前2h)對CRE抗菌效果的影響，結(jié)果表明，首次給予多黏菌素B比同時(shí)給予或首先給予美羅培南對所有分離株的殺滅活性要小，首先使用美羅培南的所有組合都具有協(xié)同作用。應(yīng)在多黏菌素使用前給予碳青霉烯。多黏菌素不應(yīng)首先給藥，也不應(yīng)作為單一療法給藥。但這與作者預(yù)期的結(jié)果不太符合，因?yàn)槟壳岸嗾J(rèn)為多黏菌素可通過破壞細(xì)菌外膜從而提高其他化合物的滲透性。解釋為什么多黏菌素B首先給藥會導(dǎo)致組合的殺滅活性降低的機(jī)制尚未確定。

表5 多黏菌素聯(lián)合用藥方案Tab5 Polymyxin combination regimen

表6 多黏菌素E根據(jù)肌酐清除率(CrCL)水平調(diào)整劑量表Tab6 Dose table of polymyxin E was adjusted according to creatinine clearance (CrCL)level

7 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

7.1 給藥方案多黏菌素B和多黏菌素E的用量不同，給藥途徑多樣，且有硫酸鹽與甲磺酸鹽的不同制劑形式，也有不同的劑量單位表達(dá)方式，應(yīng)注意給藥方案的選擇。

7.2 特殊人群孕婦及哺乳期婦女使用多黏菌素的安全性尚未確立，因此不建議使用。老年人或腎功能不全的患者應(yīng)選擇合適的給藥劑量。多黏菌素B無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，多黏菌素E應(yīng)按腎功能調(diào)整劑量，見表6[17]。

7.3 監(jiān)護(hù)患者腎毒性及神經(jīng)毒性雖然近年來有關(guān)多黏菌素腎毒性及神經(jīng)毒性的報(bào)道減少，且嚴(yán)重程度降低，但仍需警惕，且盡量避免和其他腎毒性藥物(如氨基糖苷類)及神經(jīng)毒性藥物(筒箭毒堿、琥珀酰膽堿、十甲季銨等)合用，同時(shí)應(yīng)掌握呼吸麻痹時(shí)的解救方法。

7.4 二重感染多黏菌素可導(dǎo)致非敏感菌過度生長(如革蘭氏陽性菌、厭氧菌、真菌等)而發(fā)生二重感染，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

7.5 腹瀉抗生素相關(guān)性腹瀉也是多黏菌素使用中需關(guān)注的問題，有時(shí)發(fā)生在抗生素開始使用后，有時(shí)甚至可能發(fā)生在最后使用抗生素后的兩個(gè)月或更久之后。因此用藥過程中及用藥之后應(yīng)監(jiān)護(hù)患者是否出現(xiàn)腹瀉，評估是否為多黏菌素引起，并采取相應(yīng)措施。

7.6 經(jīng)濟(jì)性目前注射用硫酸多黏菌素B約2300元/支，平均每日費(fèi)用約5750元，雖然該藥為國家乙類醫(yī)保，但選用時(shí)需考慮患者醫(yī)保情況及經(jīng)濟(jì)情況。

8 小結(jié)

多黏菌素目前主要用于多重耐藥或泛耐藥革蘭氏陰性桿菌的治療，尤其是肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌?？傮w來看，多黏菌素的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)等相關(guān)研究并不充分，甚至有些結(jié)論也不太統(tǒng)一，而且令人擔(dān)憂的是，近些年泛耐藥革蘭氏陰性桿菌對多黏菌素的耐藥也逐漸增多，因此尚需大量研究，以優(yōu)化多黏菌素的治療方案，規(guī)范其聯(lián)合用藥，降低毒副作用，減少耐藥性的發(fā)生，同時(shí)也應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，使多黏菌素的使用更加安全、合理、有效。