陳 玥，劉 磊，高 雪，朱 曼，柴 棟（中國人民解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100853）

缺血性腦血管病致殘、病死及卒中復(fù)發(fā)率高，給家庭及社會造成極大的經(jīng)濟負擔(dān)。越來越多的臨床研究顯示，血管內(nèi)介入治療能顯著地降低缺血性腦血管病的致殘、病死及卒中復(fù)發(fā)率[1]。抗血小板藥物治療是保證缺血性腦血管病血管內(nèi)介入治療安全性和有效性的基石，但目前治療上由于患者個體化差異大，治療效果影響因素多，尚無統(tǒng)一用藥方案。指南[2]推薦首選阿司匹林或氯吡格雷，專家共識[3]給出了以阿司匹林和氯吡格雷為核心的術(shù)前術(shù)后用藥意見，并指出少部分服用阿司匹林或者氯吡格雷患者的抗血小板功能檢查提示存在藥物抵抗現(xiàn)象，導(dǎo)致介入術(shù)后缺血性不良反應(yīng)。同時，有研究[4]表明，部分患者對氯吡格雷反應(yīng)性高，介入術(shù)后出血事件時有報道。在神經(jīng)介入領(lǐng)域，氯吡格雷的安全性評估尚不完善。本文擬探討在接受神經(jīng)介入術(shù)的缺血性腦血管病患者中氯吡格雷基因多態(tài)性與治療藥物調(diào)整之間的關(guān)系，以便開展面向臨床的個體化治療藥物調(diào)整。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧式分析方式，收集我院2016 年8 月-2018年7月入院的缺血性腦血管病患者數(shù)據(jù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18 歲；（2）接受腦血管造影并行經(jīng)皮神經(jīng)介入術(shù)；（3）術(shù)后使用抗血小板藥物治療；（4）進行血栓彈力圖檢測；（5）進行氯吡格雷CYP2C19基因型檢測；（6）所有檢測結(jié)果在患者住院期間報告。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦；（2）本次入院前已使用氯吡格雷；（3）僅進行造影，未手術(shù)；（4）數(shù)據(jù)不全；（5）檢測結(jié)果在患者出院后報告；（6）肝腎功能異常者（肝功能異常定義為AST、ALT ＞正常上限3 倍或直接膽紅素＞正常上限2 倍；腎功能異常定義為肌酐清除率＜50 mL·min-1）。

1.2 研究設(shè)計

應(yīng)用PCR-RFLP 法測定氯吡格雷CYP2C19 基因型，應(yīng)用血栓彈力圖測定抗血小板活性，根據(jù)血栓彈力圖ADP 抑制率結(jié)果，研究氯吡格雷相關(guān)基因型與血小板聚集率的相關(guān)性；收集患者抗血小板藥物治療調(diào)整數(shù)據(jù)，分析治療藥物調(diào)整與氯吡格雷相關(guān)基因型和血小板聚集率的關(guān)系；收集患者住院治療期間的缺血性或出血性不良事件。定義CYP2C19 *1/*1 為正常代謝型（normal metabolizers，NM）；*1/*2，*1/*3為中間代謝型（intermediate metabolizers，IM）；*2/*2，*2/*3或*3/*3為慢代謝型（poor metabolizers，PM）[5]。由于中國人群罕見攜帶*17等位基因的快代謝型及超快代謝型，本次研究中未發(fā)現(xiàn)，故未納入定義。

1.3 藥物治療方案

標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案：術(shù)后30 d 內(nèi)予以阿司匹林（100 mg，qd）＋氯吡格雷（75 mg，qd），之后是否繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板方案根據(jù)患者病情、支架類型等決定。藥物調(diào)整方案：通過提取用藥記錄和時間，將患者在血栓彈力圖結(jié)果報告后的治療藥物方案分為：阿司匹林（100 mg，qd）＋氯吡格雷（75 mg，qd）；阿司匹林（100 mg，qd）＋氯吡格雷（150 mg，qd）；阿司匹林（100 mg，qd）＋替格瑞洛（90 mg，bid）；阿司匹林（100 mg，qd）＋氯吡格雷（150 mg，qd）＋西洛他唑（100 mg，bid）。

2 結(jié)果

2.1 CYP2C19 基因型的測定結(jié)果

本次共收集合格病例60 例，其中正常代謝型30例（50.00%），中間代謝型26例（43.33%），慢代謝型4例（6.67%），詳見表1。

表1 CYP2C19 基因型的測定結(jié)果Tab 1 Results of CYP2C19 genotype

2.2 血栓彈力圖ADP抑制率與CYP2C19 基因型的關(guān)系

由于ADP 抑制率與氯吡格雷治療效果間的關(guān)系尚未建立，一般認為＜ 20%為氯吡格雷不敏感，需要換用其他藥物，在20% ～ 50%之間為氯吡格雷反應(yīng)性低，一般認為未達到治療效果，需要增加劑量或加用其他藥物，或者換藥；在50% ～ 75%之間為有氯吡格雷反應(yīng)性，一般認為達到治療效果；在75% ～ 95%為有氯吡格雷反應(yīng)性，抑制效果明顯，治療效果好；＞ 95%時為氯吡格雷高反應(yīng)性，可能有出血風(fēng)險[6]。本次研究的血栓彈力圖ADP抑制率與CYP2C19基因型的關(guān)系詳見表2，其中慢代謝型ADP抑制率均＜ 50%，視為均未達到治療效果，正常代謝型與中間代謝型差異不顯著。

2.3 治療藥物調(diào)整

共有26.67%（16/60）的患者進行了治療藥物調(diào)整。治療藥物調(diào)整與ADP抑制率的關(guān)系見表3，ADP抑制率＜ 50%的部分患者進行了治療藥物調(diào)整，其中抑制率＜ 20%的患者有50.00%（8/16）進行了調(diào)整，4 例換用替格瑞洛，2 例增加氯吡格雷劑量，2 例加用西洛他唑。ADP 抑制率在20% ～ 50%的患者有30.00%（6/20）進行調(diào)整，4例增加氯吡格雷劑量，2例更換為替格瑞洛。此外，有1例ADP抑制率在75% ～95%的患者也增加了氯吡格雷劑量，經(jīng)查閱病歷，為臨床有缺血性表現(xiàn)后調(diào)整藥物劑量。治療藥物調(diào)整與CYP2C19基因多態(tài)性的關(guān)系見表4，其中NM組有26.67%（8/30）進行了調(diào)整，IM組有26.92%（7/26）進行調(diào)整，PM組有1例患者進行調(diào)整，構(gòu)成比為25.00%。

表2 血栓彈力圖ADP抑制率與CYP2C19基因型的關(guān)系Tab 2 Relationship between ADP inhibition rate and CYP2C19 genotype

表3 治療藥物調(diào)整與ADP抑制率的關(guān)系Tab 3 Relationship between therapeutic drug adjustment and ADP inhibition rate

表4 治療藥物調(diào)整與CYP2C19基因多態(tài)性的關(guān)系Tab 4 Relationship between therapeutic drug adjustment and CYP2C19 genotype

2.4 住院期間出血或缺血性不良事件

由于失訪率較高，本次研究僅統(tǒng)計了患者住院期間發(fā)生的不良事件，共有7例患者出現(xiàn)缺血性不良事件（11.67%），5 例為ADP 抑制率＜ 50%（71.43%，5/7），表現(xiàn)主要為一過性黑曚、言語不清、頭暈頭痛等，其中正常代謝型1 例（ADP 抑制率33.40%）、慢代謝型1 例（ADP 抑制率23.10%），中間代謝型5 例（ADP抑制率20% ～ 50% 3例，87.20% 1例，94.80% 1例），中間代謝型3例ADP抑制率在20% ～ 50%的患者之后增加了氯吡格雷劑量（調(diào)整劑量至150 mg），正常代謝型和慢代謝型的2例患者均加用了西洛他唑。

3 討論

3.1 CYP2C19基因多態(tài)性與ADP抑制率

文獻報道，中國人群中14%為CYP2C19 慢代謝型，41%為中間代謝型，45%為正常代謝型[7]。本研究雖然病例數(shù)偏少，慢代謝型人數(shù)占比較少，但基本符合上述報道。從血栓彈力圖ADP 抑制率判斷，慢代謝型均為氯吡格雷不敏感或反應(yīng)性低，其中75%表現(xiàn)為氯吡格雷不敏感；正常代謝型和中間代謝型差異不顯著，但正常代謝型患者可能會有稍高比例出現(xiàn)氯吡格雷高反應(yīng)性（NM 6.67%，2/30；IM 3.85%，1/26），這種差異可能會隨著樣本量增大而增加，需要提示臨床注意。雖然CYP2C19 基因多態(tài)性會對氯吡格雷的治療效果有一定的影響，進而可能體現(xiàn)在血栓彈力圖ADP抑制率上，但導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的原因非常多[8]，與既往文獻報道結(jié)果類似[9]，本研究也證實CYP2C19基因多態(tài)性與血栓彈力圖ADP 抑制率并無顯著的相關(guān)性。

3.2 CYP2C19基因多態(tài)性與治療藥物調(diào)整

目前尚無針對神經(jīng)介入患者的氯吡格雷治療藥物調(diào)整推薦，可參考的依據(jù)是CPIC 指南[10]。本研究表明中間代謝型患者氯吡格雷反應(yīng)低或不敏感的有61.54%（16/26），進行治療藥物調(diào)整構(gòu)成比為26.92%（7/26），住院期間不良反應(yīng)發(fā)生也以該類患者為主（5/7，71.43%）。在正常代謝型患者中，有53.33%（16/30）對氯吡格雷反應(yīng)低或不敏感，有26.67%（8/30）進行了治療藥物調(diào)整；慢代謝型均為氯吡格雷反應(yīng)低或不敏感，出現(xiàn)缺血性不良事件的患者進行了治療藥物調(diào)整。本研究為回顧性研究，除出現(xiàn)不良事件的患者外，無法確定其他患者治療藥物調(diào)整是根據(jù)臨床癥狀還是實驗室指標(biāo)。但對于氯吡格雷慢代謝型患者，由于表現(xiàn)為氯吡格雷反應(yīng)低或不敏感，仍然建議臨床換用其他抗血小板藥。對于中間代謝型的患者，臨床應(yīng)高度謹(jǐn)慎，并加強藥學(xué)監(jiān)護。

3.3 血栓彈力圖ADP抑制率與治療藥物調(diào)整

尚無權(quán)威指南或文獻規(guī)定氯吡格雷反應(yīng)性對應(yīng)的血小板聚集抑制率數(shù)值，氯吡格雷高反應(yīng)性和出血性不良事件的關(guān)系已有文獻報道[11]，但血栓彈力圖顯示有氯吡格雷反應(yīng)性和取得臨床效果之間，并沒有必然的關(guān)系[12]，共識也尚未推薦通過監(jiān)測血栓彈力圖ADP抑制率指導(dǎo)臨床治療[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，住院期間發(fā)生缺血性不良事件的患者，有71.43%（5/7）屬于氯吡格雷不敏感或低反應(yīng)性。因此，建議臨床根據(jù)需要對患者進行血栓彈力圖監(jiān)測，如有監(jiān)測，則應(yīng)對抑制率偏低的患者給予高度重視，并進行劑量或藥物調(diào)整。

4 結(jié)論

在心血管領(lǐng)域，CYP2C19 基因多態(tài)性與氯吡格雷治療反應(yīng)的研究已經(jīng)較多，并對各種風(fēng)險因素進行了分析[13]。而在神經(jīng)介入領(lǐng)域，尚無針對氯吡格雷基因多態(tài)性的大規(guī)模數(shù)據(jù)分析，已有報道多為小樣本量研究，也未能就基因多態(tài)性和治療藥物調(diào)整進行明確建議[6,14-15]。本文通過嚴(yán)格納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對我院近兩年期間進行神經(jīng)介入治療的缺血性腦血管病患者CYP2C19 基因多態(tài)性進行了分析，匯總了氯吡格雷治療反應(yīng)性和治療藥物調(diào)整方案，發(fā)現(xiàn)CYP2C19 基因多態(tài)性與ADP 抑制率并無顯著的相關(guān)性，但根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，建議臨床應(yīng)高度關(guān)注慢代謝型和中間代謝型患者，慢代謝型患者建議換用其他藥物，中間代謝型患者建議進行血栓彈力圖監(jiān)測，對于氯吡格雷不敏感或低反應(yīng)性患者，應(yīng)考慮進行治療藥物調(diào)整。