王瑞， 屈征， 張明睿， 孫原， 楊斌， 王翠蘭， 石秋艷△

1華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(河北唐山 063000)； 2華北理工大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院(河北唐山 063000)

隨著人民生活水平的提高、生活習(xí)慣的改變，腦血管疾病發(fā)生率也在逐年上升，卒中已經(jīng)成為全球第二大致死病因和第三大致殘病因，也是我國居民死亡的首要原因[1-4]。阿替普酶(rt-PA)是唯一被循證醫(yī)學(xué)所支持的用于治療超早期腦卒中的有效藥物，然而有文獻(xiàn)報(bào)道，在應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓的過程中，約有34%的患者發(fā)生血管再通后的血管再閉塞現(xiàn)象[5-6]。早期血管再閉塞是造成腦卒中患者殘疾率、死亡率增加的主要原因。小卒中或輕型卒中(minor stroke)作為腦卒中的一種，是指臨床癥狀輕微，僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損癥狀的急性缺血性腦卒中，不存在意識(shí)障礙，通常指美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分≤5分[7-8]。在臨床工作中，小卒中患者溶栓治療時(shí)易被忽視，然而，眾多實(shí)驗(yàn)研究表明，發(fā)病≤4.5 h且NIHSS評(píng)分≤5分的小卒中患者靜脈溶栓治療仍能夠顯著改善預(yù)后，降低遠(yuǎn)期致殘率、致死率[9-11]。但靜脈溶栓后最常遇到的問題有出血、再灌注損傷和血管再閉塞。其中，早期血管再閉塞往往導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化，預(yù)后不良[12]。本研究通過評(píng)價(jià)替羅非班對(duì)小卒中靜脈溶栓后血管再閉塞的預(yù)防作用，旨在探討其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2016年1月至2018年6月在我科住院的進(jìn)行靜脈溶栓成功的小卒中患者128例，分為觀察組64例，對(duì)照組64例。觀察組64例患者中男48例，女16例，年齡47～79歲；對(duì)照組64例中男50例，女14例，年齡43～77歲。兩組在性別、年齡、高血壓、冠心病、糖尿病、吸煙史、溶栓前后NHISS評(píng)分等臨床基本信息比較中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》。采用NIHSS評(píng)判患者卒中的嚴(yán)重程度。輕型卒中定義為NIHSS評(píng)分≤5分，意識(shí)項(xiàng)必須為0分。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18～80歲；(2)發(fā)病時(shí)間在4.5 h以內(nèi)。(3)用藥前控制血壓<180/100 mmHg。(4)臨床表現(xiàn)為腦血管疾病癥狀、體征，癥狀持續(xù)不能自然緩解，且神經(jīng)功能缺損比較輕微(NIHSS評(píng)分≤5分，意識(shí)清醒，其余各項(xiàng)評(píng)分≤1分)；(5)顱腦CT排除顱內(nèi)出血，符合超早期靜脈溶栓適應(yīng)證；(6)靜脈溶栓1 h后NIHSS評(píng)分≤2分；(7)家屬簽署靜脈溶栓、替羅非班應(yīng)用同意書。

1.3 排出標(biāo)準(zhǔn) (1)既往顱內(nèi)出血病史；(2)近1周內(nèi)有動(dòng)脈穿刺術(shù)，近2周內(nèi)有外科手術(shù)史，近3周內(nèi)有消化或泌尿系統(tǒng)出血，近3個(gè)月有頭顱外傷史或卒中史，近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；(3)顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤，活動(dòng)性內(nèi)臟出血，主動(dòng)脈弓夾層等；(4)24 h內(nèi)接受過低分子肝素治療，48 h內(nèi)使用凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑，或各種實(shí)驗(yàn)室檢查異常(如APTT、INR、血小板計(jì)數(shù)、ECT、TT或Ⅹa因子活性檢測(cè)等)，急性出血傾向，包括血小板計(jì)數(shù)低于100×109·L-1或其他情況，口服抗凝劑且INR>1.7或PT>15 s，血糖<2.8 mmol/L，或>22.22 mmol/L；(5)頭CT或MRI提示大面積腦梗死(梗死面積>1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū))；(6)有嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙；(7)患者或患者家屬拒絕簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床基本信息比較 例

1.4 研究方法 符合溶栓入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，均給予阿替普酶靜脈溶栓(一次用量0.9 mg/kg，10%的劑量先予1 min內(nèi)靜脈推注，其余劑量在60 min持續(xù)靜脈滴注)，溶栓成功后隨機(jī)分為兩組：觀察組64例，溶栓后立即給予替羅非班治療[12.5 mg溶于100 mL生理鹽水，首先以0.4 μg/(kg·min)靜脈泵入，持續(xù)30 min，后改為0.1 μg/(kg·min)持續(xù)泵入24 h]，同時(shí)給予常規(guī)治療；對(duì)照組64例，只接受阿替普酶靜脈溶栓和常規(guī)治療；兩組靜脈溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT證實(shí)無顱內(nèi)出血，均加用阿司匹林片150 mg，口服1次/d，直至入院治療3個(gè)月。

1.5 觀察內(nèi)容 評(píng)價(jià)兩組溶栓前及溶栓后1 h、24 h、7 d、3個(gè)月的NHISS評(píng)分以及溶栓后3個(gè)月的mRs評(píng)分，同時(shí)記錄發(fā)生血管再閉塞的不同時(shí)間段，對(duì)比兩組發(fā)生血管再閉塞情況，觀察各種不良事件的發(fā)生情況。

1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)1995年中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)制訂的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)價(jià)[13]。依據(jù)神經(jīng)功能缺損評(píng)分變化分為：(1)基本痊愈：NIHSS評(píng)分減少91%～100%；(2)顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少46%～90%；(3)進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%；(4)無改變：NIHSS評(píng)分減少17%以下；(5)惡化：NIHSS評(píng)分增加在18%以上；(6)死亡。以基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步為治療有效?？傆行?(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步例數(shù)+無改變)/患者總數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 血管再閉塞情況 觀察組64例中有7例發(fā)生血管再閉塞，血管再閉塞發(fā)生率為10.9%，其中5例發(fā)生在溶栓后24 h內(nèi)，占總血管閉塞數(shù)的71.43%；2例發(fā)生在溶栓后1周內(nèi)，占總血管閉塞數(shù)的28.57%。對(duì)照組溶栓后血管再閉塞22例，發(fā)生率為34.4%，其中14例發(fā)生在溶栓后24小時(shí)內(nèi)，占總血管閉塞數(shù)的63.64%；8例發(fā)生在溶栓后1周內(nèi)，占總血管閉塞數(shù)的36.36%。

2.2 兩組間治療3個(gè)月后臨床療效的比較 經(jīng)過治療3個(gè)月后，觀察組神經(jīng)功能改善顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療3個(gè)月后臨床療效評(píng)價(jià) 例(%)

2.3 兩組治療3個(gè)月后的mRS評(píng)分比較 觀察組3個(gè)月后腦卒中功能恢復(fù)狀況明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組mRS=0分有40例，對(duì)照組有24例；觀察組mRS=1分與20例，對(duì)照組有32例；觀察組mRS=2分有4例，對(duì)照組有7例；mRS=3分僅對(duì)照組有1例。見表3。

表3 兩組治療3個(gè)月后的mRS比較 例

2.4 不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況 兩組均未發(fā)生有癥狀的顱內(nèi)出血。不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

本研究對(duì)小卒中靜脈溶栓成功的患者早期聯(lián)合應(yīng)用替羅非班抗血小板治療，以維持溶栓效果，觀察血管再閉塞的發(fā)生率。研究顯示：觀察組64例中7例發(fā)生了血管再閉塞，發(fā)生率10.9%；對(duì)照組溶栓后血管再閉塞22例，發(fā)生率34.4%，且兩組發(fā)生再閉塞時(shí)間主要集中于溶栓后24 h內(nèi)，這與前述文獻(xiàn)[14]報(bào)道一致，說明溶栓后早期聯(lián)合替羅非班可降低血管再閉塞現(xiàn)象的發(fā)生。另外，觀察組有2例再閉塞發(fā)生于溶栓后7 d內(nèi)，對(duì)照組有8例再閉塞發(fā)生于溶栓后7 d內(nèi)，這與文獻(xiàn)[15]報(bào)道的血管再閉塞發(fā)生于溶栓后24 h內(nèi)不一致；本研究還顯示靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班可明顯降低神經(jīng)功能缺損癥狀，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，且不增加不良事件的發(fā)生。

既往文獻(xiàn)報(bào)道表明，早期血管再閉塞現(xiàn)象的產(chǎn)生為血小板激活、血栓形成、凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)共同作用的結(jié)果[16]。考慮其發(fā)生機(jī)制可能與如下有關(guān)：第一，在急性腦卒中早期應(yīng)用阿替普酶溶栓時(shí)，纖溶酶原在其激活物的作用下發(fā)生有限水解，脫下一段肽鏈而激活成纖溶酶，纖溶酶可將不溶性的纖維蛋白分解為纖維蛋白降解產(chǎn)物，而這些產(chǎn)物部分具有抗凝作用，同時(shí)激活的纖溶酶還可降解纖維蛋白原，減少纖維蛋白的生成，從而發(fā)揮溶栓作用。然而纖維蛋白為白色栓子的主要成分之一，當(dāng)血栓被溶解后，大的血栓會(huì)“脫落”成若干小的血栓，隨再通后的血液流至遠(yuǎn)端細(xì)小的的動(dòng)脈及毛細(xì)血管，導(dǎo)致遠(yuǎn)端部位缺血、梗死，從而出現(xiàn)神經(jīng)功能的缺損，成為血管再閉塞的機(jī)制之一[17]。第二，激活的纖溶酶除了可以降解纖維蛋白和纖維蛋白原，還可直接激活血小板和凝血因子Ⅴ，從而加速凝血酶的生成，使得加速纖維蛋白的生成，因此溶栓后在狹窄的部位易再次出現(xiàn)閉塞[18]。第三，阿替普酶半衰期較短，相對(duì)于血漿a是4～5 min，這就意味著20 min后，血漿中本品的含量不到最初值的10%，然而機(jī)體正常的血液流動(dòng)是依靠凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)共同作用所致，阿替普酶在早期激活人體纖溶系統(tǒng)后必然會(huì)導(dǎo)致凝血功能的亢進(jìn)，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。由于阿替普酶半衰期較短，很快從肝臟中代謝出去，但同時(shí)激活的凝血系統(tǒng)仍處于亢進(jìn)狀態(tài)，纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)之間的平衡被打破，從加重溶栓后期的高凝狀態(tài)，而這種高凝狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致原本狹窄再通的血管出現(xiàn)再閉塞的現(xiàn)象[19]。第四，雖然靜脈溶栓后可對(duì)部分梗塞的血管出現(xiàn)再通，神經(jīng)功能可能會(huì)有所改善，但各種原因?qū)е碌脑惊M窄的部位仍然存在，因此超早期導(dǎo)致的血小板激活、凝血系統(tǒng)的亢進(jìn)都會(huì)導(dǎo)致早期血管再閉塞的發(fā)生[20]。

第三代抗血小板聚集藥物為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其中典型代表為替羅非班。損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露出內(nèi)皮下膠原，von Wilebrand因子可活化GPⅡb/Ⅲa，同時(shí)作為中介橋梁緊密的將血小板和內(nèi)皮下膠原結(jié)合起來，參與血小板粘附過程，替羅非班可直接作用于GPⅡb/Ⅲa受體，具有高效的抗血小板聚集功能[21]。因此，替羅非班可以降低腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損以及改善預(yù)后，減少血管再閉塞的產(chǎn)生，這與前述文獻(xiàn)[22-23]所述結(jié)果一致，本研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

替羅非班作為一種新型的抗血小板藥物已逐漸應(yīng)用于臨床治療缺血性卒中，本研究顯示：小卒中靜脈溶栓后早期聯(lián)合應(yīng)用替羅非班可以減少血管再閉塞的發(fā)生，改善預(yù)后，且不增加癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)。但由于此實(shí)驗(yàn)樣本量較少，為確保結(jié)論的可靠性還需要臨床大樣本多中心隨機(jī)雙盲的進(jìn)一步研究。