申沛于, 韋智曉, 李俊紅, 韋海蓮

廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科(廣西南寧 530021)

甲狀腺癌在兒童及青少年惡性腫瘤中較為少見，約占0.5%～3%[1]，但近幾年發(fā)病率呈明顯上升趨勢。在青春時期15～19歲，甲狀腺癌已經(jīng)成為第8位常見的惡性腫瘤，在這個階段中，女性的發(fā)病率明顯高于男性，成為第2位常見的惡性腫瘤[2]。當今成人分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)的治療已經(jīng)形成完整的規(guī)范模式：手術切除(甲狀腺全切或次全切除或+周圍淋巴結(jié)清掃)+131I清除殘余甲狀腺組織(+131I清除轉(zhuǎn)移病灶)+內(nèi)分泌抑制治療[3]。131I在兒童及青少年DTC治療中的應用也逐漸被認識及接受。國內(nèi)外對于兒童及青少年DTC的臨床特征及治療方法報道較多，但是關于影響131I治療效果的因素研究相對較少，而且分析影響因素的指標較局限。根據(jù)甲狀腺癌術后病理學特點劃分，本研究回顧性分析了在我科住院接受131I治療的兒童及青少年(≤21歲)DTC患者60例相關臨床資料，對于可能影響兒童及青少年DTC131I治療療效的影響因素進行了較全面的分析，對于臨床上131I治療劑量制定的規(guī)范化有積極的指導作用?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析在我院核醫(yī)學科2012年3月至2017年12月期間初診年齡≤21歲的DTC患者共60例。所有患者服131I前均行甲狀腺全切或次全切除術。其中女43例，男17例。年齡8～21歲，平均(17.68±3.62)歲。甲狀腺全切術20例，甲狀腺改良根治術40例，其中行2～3次手術21例(其中服131I治療后再次行手術治療3例)。病理診斷為乳頭狀癌58例，濾泡狀癌2例。131I治療有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移60例，雙肺轉(zhuǎn)移20例(遠處轉(zhuǎn)移由治療前CT或131I治療后3～5 d全身顯像確診，本資料中遠處轉(zhuǎn)移僅為肺轉(zhuǎn)移)。

1.2 治療前準備及治療方案 進行131I治療前患者停服左甲狀腺素鈉片3～4周，并在停藥期間嚴禁食用含碘量高的食物(如海帶、紫菜、海鮮等)，禁服含碘的藥物、不行增強CT檢查等。131I治療前完善其相關檢查及評估項目：一般體格檢查；血常規(guī)、肝功能、腎功能、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白(Tg)及其抗體(TGAb)、甲狀腺攝碘率(RIAU)、甲狀腺SPECT、胸部平片或CT、甲狀腺部位及頸部淋巴結(jié)超聲。

根據(jù)患者的年齡、病情及殘余甲狀腺程度確定單次給藥劑量，本組患者的首次131I治療劑量1.48～7.03 GBq，第2～5次131I治療劑量3.70～9.62 GBq。服用131I治療前簽署知情同意書并交代服131I前后注意事項；131I采用空腹一次性口服的方法。服131I后，給予一些支持治療，預防早期頸部腫脹、惡心嘔吐等；服131I后需住院隔離5～7 d；服131I后3～5 d行131I全身顯像，了解殘余甲狀腺及病灶攝取131I情況，為后面隨訪及進一步治療提供依據(jù)。2次131I治療時間間隔6～12個月。對于完全緩解或無效者可以終止治療。

1.3 療效評價 在每次服131I 6個月后行診斷劑量(5 mCi)131I全身顯像，以最后一次Tg及131I全身顯像作為評估數(shù)據(jù)。完全緩解、部分緩解及穩(wěn)定為有效，進展為無效。(1)完全緩解：①刺激狀態(tài)下Tg<1.0 ng/mL或抑制狀態(tài)下Tg<0.2 ng/mL且TGAb<30%或TGAb由陽性轉(zhuǎn)為陰性；②131I全身顯像未見異常放射性濃聚灶；③其他影像學檢查未見異常。3條需同時滿足。(2)部分緩解：①131I全身顯像提示病灶較前縮小和(或)攝取減少，或病灶數(shù)目減少；②Tg明顯下降(下降幅度>50%)且TGAb<30%。(3)穩(wěn)定：①131I全身顯像病灶無明顯變化；②其他影像學檢查也提示病灶無變化；③Tg無明顯升高且維持在較低水平。(4)進展：①131I全身顯像提示病灶增多或進行性增大；②131I全身顯像顯示分化型甲狀腺癌病灶攝碘能力增強；③Tg持續(xù)升高或持續(xù)高水平；④TGAb持續(xù)升高。滿足任意1條即可。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，對各影響因素不同分組間療效的對比用2檢驗或秩和檢驗。多因素分析采用logistic回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 60例兒童及青少年DTC患者術后131I治療有效為51例(85%)(有效組)，無效9例(15%)(無效組)。隨訪期間無死亡病例，總生存率100%。影響療效的單因素分析及多因素分析如下。

2.2 影響因素單因素分析 患者病程、性別、手術方式、病理類型、治療前TSH、治療前TGAb有效組與無效組比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；颊叱踉\年齡、病灶數(shù)目、病灶大小、病灶是否侵犯周圍組織、是否有遠處轉(zhuǎn)移、治療前Tg、治療前RAIU有效組與無效組比較均差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 影響因素多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素(年齡、病灶數(shù)目、病灶大小、病灶是否侵犯周圍組織、是否有遠處轉(zhuǎn)移、治療前Tg、治療前RAIU)進行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示遠處轉(zhuǎn)移及治療前Tg、RAIU是影響其療效的獨立影響因素。年齡、病灶數(shù)目、病灶大小、病灶是否侵犯周圍組織可能是提高治療效果的重要影響因素。見表2。

3 討論

甲狀腺癌在兒童及青少年內(nèi)分泌惡性腫瘤中比較常見。青春期前男女發(fā)病比率無明顯區(qū)別；青春期后男女發(fā)病率為1∶4[4]。兒童及青少年甲狀腺癌中分化型的約占90%，其有著與成人不同的臨床特點，由于一般發(fā)病時無任何癥狀，患者就診時往往病灶較大，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多及遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，但是其預后一般較好[5]。本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率100%(60/60)，雙肺轉(zhuǎn)移率33.33%(20/60)，其中對于雙肺轉(zhuǎn)移有效率達70%(14/20)。兒童及青少年DTC患者腫瘤的鈉碘轉(zhuǎn)運體基因表達高于成人，所以兒童及青少年DTC患者131I治療的效果好于成人[6]。因此大部分學者認為對于手術后的兒童及青少年DTC患者進行131I治療可以提高生存質(zhì)量及治愈率并降低病死率。不同DTC患者對于131I治療的療效各不相同，除了與患者的個人身體狀況有關外，還與其病情特點相關，因此找出影響131I療效的因素對于指導臨床工作顯得非常重要，分析這些影響因素才能輔助臨床131I治療劑量的制定，提高治愈率，降低不良反應。目前大部分研究報道僅局限于年齡、性別、轉(zhuǎn)移情況及治療前Tg等，本研究在此基礎上增加了患者病程長短，病灶的各種病理學特征及治療前TGAb等指標，使臨床醫(yī)生在制定治療劑量及方案時考慮的更加精準。本研究通過回顧性分析60例兒童及青少年DTC患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程長短、手術方式、病理類型、病灶大小、病灶數(shù)目、病灶是否侵犯周圍組織、是否有遠處轉(zhuǎn)移、治療前TGAb、治療前Tg、治療前RAIU等，發(fā)現(xiàn)患兒年齡、病灶大小、病灶數(shù)目、侵犯周圍組織、有遠處轉(zhuǎn)移及治療前Tg、治療前RAIU是影響131I治療效果的重要因素，其中遠處轉(zhuǎn)移、治療前Tg、治療前RAIU是其獨立影響因素。本研究中由于所選取的患者均有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此未考慮頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于治療效果的影響。有待于進一步補充資料分析。

表1 兒童及青少年DTC患兒療效的單因素分析 例

*用M(P25，P75)表示

3.1 患者基本情況 Demidchik等[7]對年齡≤15歲的740例患者分析發(fā)現(xiàn)年齡越小，其癌細胞的增殖能力越高及突變可能性越大。本資料中年齡小的131I治療效果稍差，可能與≤15歲患者數(shù)量過少，其腫瘤侵犯周圍組織及雙肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，而且年齡越小所用131I的治療劑量也相對減少有關。有待于擴充樣本量進一步研究。

研究報道青春期前兒童及青少年甲狀腺癌發(fā)病率男女有差別，青春期后男女發(fā)病率基本相同[8]。本研究結(jié)果性別對其療效差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明性激素對其治療效果無影響。病程長短對治療結(jié)果無影響，進一步說明甲狀腺癌是一種惡性程度不高，進展緩慢的腫瘤。

表2 兒童及青少年DTC患者療效的多因素分析

3.2 手術方式和治療前RAIU RAIU反映殘余甲狀腺組織及轉(zhuǎn)移灶攝取131I的能力，殘余甲狀腺越多甲狀腺攝碘率越高。本研究中不管是單因素分析還是多因素logistic回歸分析RAIU對于療效的影響均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示低水平RAIU可以提高治療效果。但是手術方式對于其預后影響是無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。60例患者均接受甲狀腺全切或次全切除術。甲狀腺全切只是一個相對的概念，外科手術時，為了保護甲狀腺旁腺、喉返神經(jīng)及周圍組織，醫(yī)生會保留部分甲狀腺組織；甲狀腺次全切指保留甲狀腺組織少于1%～2%，因此兩者之間沒有太明確的界限。這可能就是手術方式與有效率無關的原因之一。根治性手術減少了疾病復發(fā)的風險，低甲狀腺攝碘率提高了治療效果。因此建議在不影響患者生長發(fā)育及生活的情況下，外科手術應盡可能的完全切除甲狀腺組織。

3.3 病理特點 病理類型是否對131I治療有影響仍然有很大分歧，甲狀腺乳頭狀癌易通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，濾泡狀癌易通過血行轉(zhuǎn)移。有部分研究認為病理類型影響患者總生存率，濾泡狀癌復發(fā)率及病死率較高[9]。大部分學者均認為乳頭狀癌比濾泡狀癌預后好。與成人濾泡癌相比，小兒濾泡癌的侵襲性可能較小，且與疾病進展程度較低、遠處轉(zhuǎn)移較少、復發(fā)率較低有關。本資料乳頭狀癌58例，濾泡狀癌2例，效果無統(tǒng)計學意義。今后需增加濾泡狀癌患者人數(shù)再進行分析。

ATA分化型甲狀腺診治癌指南指出病灶>2 cm、侵犯周圍組織、多灶性增加了甲狀腺癌復發(fā)及發(fā)生轉(zhuǎn)移的風險。常偉等[10]研究腫瘤侵犯包膜、多中心性等因素與復發(fā)及轉(zhuǎn)移有相關性。本研究中腫瘤侵犯周圍組織、病灶直徑>2 cm及多灶性都是影響其預后的重要因素。對于有上述高復發(fā)風險因素的兒童及青少年DTC患者建議術后行常規(guī)131I治療，降低復發(fā)率。

兒童及青少年DTC患者最常見的遠處轉(zhuǎn)移為肺部，少數(shù)轉(zhuǎn)移到骨骼、腦。本研究中遠處轉(zhuǎn)移均為雙肺。葉智軼等[6]發(fā)現(xiàn)兒童及青少年分化型DTC患者中雙肺呈粟粒狀轉(zhuǎn)移的131I治療效果好；大小不等結(jié)節(jié)狀轉(zhuǎn)移的則效果較差。程勇等[11]回顧性研究報道，131I對于發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移的兒童及青少年DTC患者的治療效果好，降低了復發(fā)風險率，提高了生存質(zhì)量；而且在其研究中尚未發(fā)現(xiàn)131I對于患兒生長發(fā)育及生育能力的影響，也并未增加發(fā)生繼發(fā)性腫瘤風險。所以對于有肺轉(zhuǎn)移的患兒行131I治療是有利的[12]。但是對于131I無效的患兒則不建議繼續(xù)使用，以避免患兒接受過度的輻射照射。

3.4 服131I前相關實驗室指標 美國甲狀腺協(xié)會指南建議為了使未完全切除的腫瘤病灶顯影濃聚碘，TSH>30 mIU/L是必須的。本研究所選的患者為兒童及青少年年齡≤21歲，由于其內(nèi)分泌系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，所以部分患者在停服左甲狀腺素片3周后，受其自身發(fā)育及殘留甲狀腺多少的影響，TSH未達到30 mIU/L，但是患兒已處于低甲狀態(tài)，TSH也處于增高狀態(tài)，繼續(xù)停藥會加重患者低甲的不適狀態(tài)而且TSH上升也不明顯，長時間的高TSH刺激有可能促進腫瘤的生長。因此，對于停藥已經(jīng)3周的兒童及青少年DTC患者即使TSH≤30 mIU/L，也建議立即行131I治療。

Tg是甲狀腺組織合成和分泌的一種球蛋白，是DTC患者術后隨訪中監(jiān)測腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要標志物，相對于其他影像學檢查具有較高的敏感性[13]。本研究表明131I治療前低水平Tg是提高兒童及青少年DTC有效率重要因素，也是獨立影響因素?，F(xiàn)在臨床缺乏對于兒童及青少年甲狀腺Tg診斷標準，目前常用成人的作為標準。但臨床數(shù)據(jù)表明兒童及青少年甲狀腺癌患者的Tg一般都較成人高，因此需要大量病例分析，制定出兒童及青少年甲狀腺癌患者Tg緩解標準。TGAb是甲狀腺針對Tg所產(chǎn)生的抗體，TGAb陽性則會影響Tg測量結(jié)果。ATA指南提出TGAb持續(xù)升高提示腫瘤復發(fā)；TGAb持續(xù)降低或變成陰性則提示治療有效。本研究分析了TGAb陽性患者與陰性患者療效，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本資料中對TGAb陽性患者隨訪時間短，需要繼續(xù)延長時間，以便準確的評價療效。

本研究中存在幾點不足：本資料回顧性分析了近6年在我科接受131I治療的兒童及青少年DTC患者，例數(shù)較少。而且在近幾年中，DTC治療方式不斷改進,131I治療方案的不斷完善和甲狀腺各種成像技術的提高，對結(jié)果產(chǎn)生的混雜因素的影響也是無法消除的。由于兒童及青少年DTC治療還沒有統(tǒng)一的標準，因此131I劑量的制定沒有明確的規(guī)范。目前劑量的制定一種是根據(jù)患者的體重、體表面積、病情特點及治療時醫(yī)生的經(jīng)驗確定；另外一種是固定劑量。兒童和青少年處于生長階段，不同年齡和相同年齡的兒童和青少年的體重和體表面積各不相同，所使用的劑量也是有差別的，本研究未將131I治療劑量是否對效果產(chǎn)生影響加以分析。

本研究表明低甲狀腺攝碘率與預后有關，因此推薦患者行甲狀腺全切術。病灶的大小、數(shù)目及是否侵犯周圍組織也是影響療效的重要因素，因此臨床醫(yī)生在確定劑量時也要參考。血清Tg是判斷腫瘤殘余和復發(fā)的敏感指標，也可以用于治療效果的判定。遠處轉(zhuǎn)移降低了DTC患者的治愈率。臨床可以根據(jù)影響療效的不同因素，制定個體化治療方案，用最少的劑量達到最理想的效果。