宋艷梅，李雪靜，杜雨蒙，王思箭，張偉霞

(1.棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東棗莊 277800；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征。由于心衰導(dǎo)致的細(xì)胞損傷以及治療藥物的使用，心衰患者常發(fā)生血尿酸水平升高，甚至誘發(fā)痛風(fēng)；而血尿酸水平升高會(huì)上調(diào)黃嘌呤氧化酶，與心衰的不良后果有一定相關(guān)性[1]，高尿酸血癥與心衰相互影響，在一定程度上互為因果。因此，選擇合適的藥物可以良好地控制心衰癥狀，同時(shí)也可以降低尿酸水平。本文結(jié)合臨床案例，探討心衰合并高尿酸血癥患者應(yīng)如何合理選擇藥物，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析。

1 病例資料

1.1 病例1 病例1，男，28歲，2017-07-11因“反復(fù)胸悶氣急1年，病情加重1個(gè)月”被收入棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱本院)心血管內(nèi)科治療?；颊呒韧刑悄虿〔∈?年、高血壓病史8年、痛風(fēng)病史和長(zhǎng)期吸煙史，吸煙約20支/d。外院心臟超聲示：左室整體室壁收縮運(yùn)動(dòng)減弱伴左室收縮功能降低，左房、左室增大伴二尖瓣輕度返流，射血分?jǐn)?shù)(EF)35%。入院診斷：(1)高血壓，心功能不全[紐約心功能分級(jí)(NYHA)Ⅱ級(jí)]；(2)2型糖尿??；(3)痛風(fēng)?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息和治療時(shí)間軸見圖1。

1.2 病例2 病例2，男，72歲，2017-08-15因“陣發(fā)性心悸4年，胸悶氣促5 d”入住本院，既往有高血壓病史，心臟超聲示：左心增大，EF43%，心電圖示房撲。入院診斷：(1)急性心衰；(2)心律失常(房撲)；(3)高血壓?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息和治療時(shí)間軸見圖2。

1.3 病例3 病例3，男，23歲，2017-06-12因“下肢水腫6個(gè)月余，胸悶、腹脹、納差1個(gè)月余”入住本院，既往有睡眠呼吸暫停綜合征史。心臟超聲示：全心擴(kuò)大，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)39%。診斷：(1)擴(kuò)張型心肌病， 心功能不全(NYHA Ⅲ級(jí))；(2)腎功能不全。病例3住院期間的重要臨床信息和治療時(shí)間軸見圖3。

圖1 病例1住院期間的重要臨床信息和治療時(shí)間軸Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of patient 1 during hospitalizationBP：血壓；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；NS：生理鹽水

圖2 病例2住院期間的重要臨床信息和治療時(shí)間軸Figure 2 Important clinical information and treatment-time axis of patient 2 during hospitalizationBP：血壓；NT-proBNP：氨基末端B型利鈉肽前體；cTnI：肌鈣蛋白

圖3 病例3住院期間的重要臨床信息和治療時(shí)間軸Figure 3 Important clinical information and treatment-time axis of patient 3 during hospitalizationBP：血壓；NS：生理鹽水

2 文獻(xiàn)分析

2.1 心衰患者治療高尿酸血癥藥物的選擇 高尿酸血癥患者痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是改善痛風(fēng)癥狀的首選藥物。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，在緩解疼痛方面，低劑量雙氯芬酸(100 mg/d)和萘普生、布洛芬、塞來昔布無顯著性差異；高劑量雙氯芬酸 (150 mg/d) 緩解疼痛程度可能比塞來昔布(200 mg/d)、萘普生(1000 mg/d)和布洛芬(2400 mg/d)更有效，與依托考昔(60 mg/d)類似；而這些藥物治療的心血管事件發(fā)生率相似[2]。另一項(xiàng)研究顯示，所有的NSAIDs均與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且呈劑量相關(guān)性，但是塞來昔布心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)似乎取決于持續(xù)使用藥物超過30 d，而布洛芬、雙氯芬酸和萘普生使用7 d內(nèi)發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)升高[3]。病例1和病例2均有痛風(fēng)發(fā)作，謹(jǐn)慎使用布洛芬是合理的，癥狀改善后及時(shí)停用以降低藥品不良反應(yīng)(ADRs)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可外用NSAIDs輔助改善關(guān)節(jié)疼痛癥狀。布洛芬說明書推薦治療痛風(fēng)的劑量為0.3 g，bid，可能疼痛緩解效果不夠理想，選用雙氯芬酸鈉或塞來昔布更適宜，但是病例1和病例2的癥狀緩解尚可，遂未予調(diào)整。

降尿酸治療所用藥物主要有黃嘌呤氧化酶抑制劑及促進(jìn)尿酸排泄的藥物。研究顯示，黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇可改善心肌做功指數(shù)、左心功能及運(yùn)動(dòng)耐量[4]，meta分析顯示，低劑量(<300 mg/d)的別嘌醇對(duì)心血管有保護(hù)作用，非嘌呤樣黃嘌呤氧化酶抑制劑，如非布司他等，可能對(duì)預(yù)防心血管事件無明顯益處[5]。苯溴馬隆是促尿酸排泄藥，對(duì)于慢性心衰患者的預(yù)后與安慰劑相比無顯著性差異，可能是由于黃嘌呤氧化酶的活性上調(diào)，參與了慢性心衰的血液動(dòng)力學(xué)損傷，因此無黃嘌呤氧化酶抑制作用的尿酸降低可能對(duì)慢性心衰無改善作用[6]。碳酸氫鈉通過堿化尿液，增加尿液中尿酸溶解，促進(jìn)尿酸排泄，尤其適用于慢性腎功能不全合并高尿酸血癥患者，苯溴馬隆服用時(shí)也須堿化尿液，將尿液pH值調(diào)整至6.2～6.9。3例患者都給予了降尿酸治療藥物以預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作，但均沒有選用別嘌醇，主要是考慮到別嘌醇有嚴(yán)重剝脫性皮疹等超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，使用噻嗪類利尿劑、攜帶HLA-B*5801基因及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[7]。臨床藥師認(rèn)為可以進(jìn)行基因檢測(cè)，排除上述危險(xiǎn)因素，在密切監(jiān)護(hù)的情況下，病例1可以給予別嘌醇優(yōu)化治療，而腎功能不全的病例2和病例3可慎重給予小劑量別嘌醇。

2.2 高尿酸血癥患者心衰治療藥物的選擇 心衰患者一般需要終身服藥，用藥療程長(zhǎng)，了解藥物對(duì)尿酸水平的影響，選擇對(duì)尿酸影響較小甚至有降尿酸作用的心衰治療藥物，有利于改善患者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量。利尿劑是治療心衰的基石藥物，也是痛風(fēng)的重要誘因之一，其對(duì)尿酸的影響具有劑量依賴性，一般認(rèn)為噻嗪類利尿劑對(duì)尿酸的影響最大。噻嗪類及袢利尿劑作用于腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，競(jìng)爭(zhēng)性抑制基底外側(cè)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1和OAT3，阻止尿酸從血管轉(zhuǎn)運(yùn)至近曲小管，并可能干擾腎近曲小管中NPT4介導(dǎo)的尿酸排泄[8]；同時(shí)，利尿作用造成大量水、鈉丟失，從而引起血尿酸水平升高。相關(guān)研究對(duì)保鉀利尿劑阿米洛利、氨苯蝶啶和螺內(nèi)酯對(duì)尿酸的影響尚有爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，在腎功能受損的患者中，低劑量螺內(nèi)酯增加了血尿酸水平，但未造成不良后果[9]。一項(xiàng)小型回顧性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦，兩組患者的尿酸水平變化無顯著性差異，提示托伐普坦可能對(duì)尿酸影響較小[10]。病例1和病例3在使用袢利尿劑時(shí)均使用能控制心衰癥狀的較小劑量，避免過度利尿及血尿酸明顯升高，考慮到螺內(nèi)酯對(duì)心衰預(yù)后療效確定，并且對(duì)尿酸影響相對(duì)較小，故對(duì)螺內(nèi)酯使用不予干預(yù)。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及鈣離子拮抗劑(CCB)類藥物可擴(kuò)張腎血管，增加血尿酸排泄，但其降尿酸作用可能被降低腎小球?yàn)V過率的作用抵消[11]。大量研究證實(shí)，氯沙坦[12]、纈沙坦[13]均可明顯降低血尿酸水平。目前對(duì)于心衰患者預(yù)后，氯沙坦和纈沙坦循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足，對(duì)心衰合并高尿酸血癥的患者首選氯沙坦或纈沙坦是合理的，病例1有痛風(fēng)發(fā)作史，進(jìn)一步優(yōu)化藥物治療方案，改用氯沙坦可能是更優(yōu)的選擇。

研究發(fā)現(xiàn)，使用β受體阻滯劑的高血壓患者，尿酸水平明顯升高，一部分原因可能是由于阻斷β受體后相對(duì)激動(dòng)外周和腎血管α受體，使血管收縮，從而降低腎小球?yàn)V過率，減少尿酸排泄[11]。根據(jù)這一機(jī)制推斷，非選擇性α1+β受體阻滯劑可能對(duì)尿酸的影響更小，且考慮到病例1合并有糖尿病，選擇卡維地洛較比索洛爾或美托洛爾更優(yōu)。

2.3 高尿酸血癥時(shí)其他心血管相關(guān)藥物的選擇 α1受體阻滯劑有可能升高尿酸水平，目前機(jī)制不明確，可能與增加血管緊張素Ⅱ水平有關(guān)[11]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，低劑量阿司匹林(≤325 mg/d)的應(yīng)用與痛風(fēng)復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[14]。替格瑞洛由于含有嘌呤核結(jié)構(gòu)，會(huì)使嘌呤代謝產(chǎn)物蓄積，腺苷濃度增加，并對(duì)尿酸運(yùn)輸通道有抑制作用，因此該藥治療期間尿酸水平升高，容易誘發(fā)痛風(fēng)事件[15]。非諾貝特和阿托伐他汀調(diào)節(jié)血脂的同時(shí)促進(jìn)尿酸排泄，有明顯降尿酸作用。

3 小 結(jié)

結(jié)合上述3例心衰合并高尿酸血癥患者的藥物治療過程及文獻(xiàn)分析，痛風(fēng)急性期的治療藥物NSAIDs對(duì)心血管均有不良影響，但影響的特點(diǎn)有所不同。降尿酸藥物中，小劑量別嘌醇對(duì)于心衰患者預(yù)后更有益。利尿劑、β受體阻滯劑、小劑量阿司匹林、替格瑞洛等均有可能增加血尿酸水平甚至誘發(fā)痛風(fēng)，使用時(shí)需注意監(jiān)測(cè)尿酸水平；氯沙坦、纈沙坦、非諾貝特、阿托伐他汀等可降低血尿酸水平，對(duì)心衰合并高尿酸血癥患者有益。