房 嫣，徐文筠，楊婉花，金知萍

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

腦轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)常見并發(fā)癥，其發(fā)生率高達(dá)25%～40%[1]。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)比一般化療藥物易通過血腦屏障，可選擇性截?cái)嗄[瘤細(xì)胞賴以生存的EGFR信號(hào)通路，對(duì)EGFR突變病人效果顯著，但隨著EGFR-TKI藥物的廣泛使用，越來越多晚期NSCLC病人開始出現(xiàn)TKI獲得性耐藥。有研究顯示，TKI耐藥的EGFR突變病人中，有50%存在T790M突變[2]。奧希替尼(osimertinib，商品名 泰瑞沙)是第三代口服EGFR-TKI，于2015年經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用于T790M突變陽性，對(duì)第一、二代EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC病人[3]，其靶向性強(qiáng)、口服生物利用度高、藥品不良反應(yīng)(ADRs)較同類靶向藥物低，可選擇性地與突變形式的EGFR(T790M、L858R和19外顯子缺失)不可逆結(jié)合，結(jié)合能力是與野生型EGFR結(jié)合的9倍[4]。研究結(jié)果還顯示，奧希替尼在小鼠顱內(nèi)分布是第一代EGFR-TKI吉非替尼的近10倍[5]。

1 基本情況

1.1 病人前期肺癌治療方案 病人，44歲，男性，確診為原發(fā)性支氣管肺癌(右肺復(fù)合性小細(xì)胞肺癌)合并骨轉(zhuǎn)移，予以EP方案(依托泊苷0.1 g， d 1～d 5+順鉑75 mg，d 1～d 2)化療4周期。確診3個(gè)月后入院評(píng)估病情為疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)，外周血腫瘤基因檢測(cè)結(jié)果顯示：EGFR 19號(hào)外顯子A750G、MAP2K1 2號(hào)外顯子L30F與KEAP1 3號(hào)外顯子G325C錯(cuò)義突變，EGFR 19號(hào)外顯子TSPKANK751非移碼缺失性突變。與家屬溝通后將腫瘤治療方案改為第一代EGFR-TKI吉非替尼(商品名 易瑞沙)0.25 g，qd，po靶向治療。

1.2 病人入院基本情況 本次入院10 d前，病人無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈、耳鳴，后逐漸出現(xiàn)頭部脹痛，以前額部為甚，活動(dòng)時(shí)癥狀加重。門診就診，診斷為“右側(cè)耳鳴”，予甲鈷胺片(商品名 彌可保)、甲磺酸倍他司汀片(商品名 敏使朗)口服治療，效果不佳。胸部CT示，肺內(nèi)病灶較服用吉非替尼前稍縮小，但骨轉(zhuǎn)移較前進(jìn)展。病人在右肺小細(xì)胞肺癌確診近5個(gè)月后為評(píng)估病情再次入院。既往乙肝病史20余年，目前口服恩替卡韋片(商品名 博路定)0.5 mg，qd抗病毒治療中。否認(rèn)高血壓、冠心病等病史；否認(rèn)手術(shù)史、外傷史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院查體，詳見圖1。病人呼吸平穩(wěn)，兩肺呼吸音清，心律齊，神經(jīng)系統(tǒng)檢查(-)。入院輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)和糞便檢查無明顯異常，癌胚抗原50.5 ng/ml，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原1.4 ng/ml，肝、腎功能無明顯異常。入院診斷：右肺復(fù)合性小細(xì)胞肺癌伴骨轉(zhuǎn)移功能狀態(tài)評(píng)分(PS)0分。

圖1 病人住院期間重要臨床信息及主要治療時(shí)間軸Figure 1 Important clinical information and main treatment-time axis of the patient during hospitalization

2 初始治療方案

病人入院后完善頭顱NMR等相關(guān)檢查， 治療方案見圖1。入院第5天(d 5)癲發(fā)作。頭顱增強(qiáng)MRI回報(bào)未見轉(zhuǎn)移灶。經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，考慮可能為肺癌腦膜轉(zhuǎn)移致癲發(fā)作。病人分別于入院d 6、d 13行腰穿檢查，腦脊液涂片見少量異型細(xì)胞，確診為原發(fā)性肺癌腦膜轉(zhuǎn)移。再次行外周血腫瘤基因檢測(cè)結(jié)果顯示，EGFRT790M突變。臨床藥師建議醫(yī)師重新評(píng)估當(dāng)前腫瘤治療方案?？紤]到奧希替尼對(duì)EGFR突變的特異性選擇，以及其在顱內(nèi)的高分布情況，病人于入院d 7起更換為奧希替尼80 mg，po，qd治療。病人住院期間重要臨床信息及主要治療時(shí)間軸見圖1。

3 臨床藥師建議調(diào)整的抗癲治療方案

4 用藥方案調(diào)整依據(jù)

4.1 EGFR-TKI治療中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的用藥方案調(diào)整 該病人外周血腫瘤基因檢測(cè)提示EGFR19號(hào)外顯子及T790M突變，病人服用吉非替尼后肺部原發(fā)病灶縮小，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶有進(jìn)展，并新發(fā)腦膜轉(zhuǎn)移，提示吉非替尼耐藥可能。臨床藥師建議考慮使用可用于T790M突變陽性、對(duì)第一代、第二代EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC病人的第三代口服EGFR-TKI奧希替尼。該藥靶向性強(qiáng)、口服生物利用度高、ADRs較同類靶向藥物低，顱內(nèi)分布較高。與家屬充分溝通后，醫(yī)師更換抗腫瘤方案為：奧希替尼80 mg，qd，po，并同時(shí)行全顱放療。

4.2.1 奧希替尼與卡馬西平的相互作用 在口服奧希替尼治療期間，病人因肺癌腦膜轉(zhuǎn)移引發(fā)了癲，醫(yī)師選用口服卡馬西平抗癲?？R西平是一種已知的CYP3A酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，CYP3A是人體內(nèi)重要的肝藥代謝酶，在多種抗腫瘤藥體內(nèi)代謝過程中起關(guān)鍵作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼的主要代謝途徑之一是被CYP3A酶氧化為代謝物AZ5104和AZ7550[8, 9]，在與CYP3A酶誘導(dǎo)劑利福平聯(lián)用21 d后，奧希替尼穩(wěn)態(tài)的AUC下降了78%。此外，體外研究顯示，奧希替尼能誘導(dǎo)CYP1A2酶的活性，同時(shí)也有報(bào)道顯示，城市污水處理物中的卡馬西平極少量會(huì)被CYP1A2酶代謝[10]。鑒于卡馬西平與奧希替尼聯(lián)用可能引起的CYP3A酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致奧希替尼血藥濃度下降，以及奧希替尼誘導(dǎo)CYP1A2酶對(duì)卡馬西平血藥濃度可能造成的影響，不推薦使用卡馬西平與奧希替尼聯(lián)合治療腦腫瘤并發(fā)的癲[11]。該病人服用卡馬西平9 d后，監(jiān)測(cè)卡馬西平的血藥濃度低于4.0～12 μg/ml的有效劑量范圍，且癲癥狀無明顯改善，證實(shí)了聯(lián)用奧希替尼對(duì)卡馬西平血藥濃度的影響。結(jié)合現(xiàn)有研究，為保證臨床用藥的有效性，臨床藥師建議停用卡馬西平，選用其他抗癲藥物緩解癲癥狀。

4.2.3 丙戊酸鈉血藥濃度的監(jiān)測(cè)及劑量調(diào)整 丙戊酸鈉血藥濃度的有效范圍較窄(50～100 μg/ml)，超過100 μg/ml會(huì)有ADRs出現(xiàn)[14]，并且個(gè)體差異較大[15]。所以臨床藥師在藥物治療中需監(jiān)測(cè)血藥濃度，實(shí)施個(gè)體化給藥，保障用藥安全。該病人在丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，qd抗癲治療3 d后，未再發(fā)作呼之不應(yīng)，但仍有間斷頭痛、頭暈，監(jiān)測(cè)其血藥谷濃度低于有效劑量范圍。臨床藥師建議調(diào)整丙戊酸鈉的用量為0.5 g,bid。4 d后再次監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉的血藥谷濃度在有效劑量范圍內(nèi)。病人一般情況好轉(zhuǎn)，頭痛減輕，無惡心、嘔吐，進(jìn)食好轉(zhuǎn)?？诜?lián)用奧希替尼與丙戊酸鈉緩釋片15 d后，病人腦膜刺激征陰性，癲得到控制。

隨著新型抗腫瘤藥物的不斷上市，臨床藥師應(yīng)時(shí)刻保持職業(yè)敏感度，在關(guān)注藥物療效的同時(shí)，更加全面地掌握新上市藥物的藥動(dòng)學(xué)及藥物相互作用等特點(diǎn)，在病情復(fù)雜的腫瘤病人綜合治療中協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化治療方案。本例病人的成功救治體現(xiàn)了臨床藥師在肺癌腦膜轉(zhuǎn)移繼發(fā)癲治療中的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，使病人病情得到緩解，確保了臨床用藥的有效性與安全性。