彭新健，肖玉輝，許斯鼎，石榮躍，王耀政，王瑜琳

近年來，隨著放療技術(shù)在肝癌治療中的應(yīng)用，其所導(dǎo)致的放射性肝損害（radiation-induced liver injury，RILI）也漸漸引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，其影像學(xué)特點(diǎn)、診斷與鑒別診斷的要領(lǐng)也逐漸成為學(xué)者們研究的焦點(diǎn)[1]。RILI引起的肝組織病理學(xué)改變主要為炎癥反應(yīng)及其所致的局部纖維化，并隨損傷時(shí)間和放療劑量的變化而變化。一般，將RILI肝損傷分為急性期、亞急性期和慢性期。急性期的病理學(xué)表現(xiàn)主要為肝小葉中央靜脈周圍血竇充血，肝細(xì)胞水腫、變性。在此期，及時(shí)脫離放射源，局部的放射性損傷為可逆性的。如果放射性物質(zhì)繼續(xù)作用，則進(jìn)入亞急性期。亞急性期的主要表現(xiàn)為小葉中央小葉靜脈壁膠原增生，血管壁硬化，局部管壁增厚，導(dǎo)致肝細(xì)胞不可逆性壞死。當(dāng)病變進(jìn)入慢性期后，局部壞死的肝細(xì)胞漸漸被吞噬細(xì)胞吞噬，局部纖維組織增生，伴有肝硬化結(jié)節(jié)形成。早期診斷RILI，對(duì)患者治療方案的調(diào)整和預(yù)后等均有十分重要的意義。目前，對(duì)于RILI早期診斷尚處在探索階段，影像學(xué)檢查對(duì)RILI的早期發(fā)現(xiàn)是否有意義，還在研究之中[3]。針對(duì)RILI的影像學(xué)診斷，也尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，診斷RILI還主要依賴于肝穿刺活檢[4]。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列作為唯一的一種能夠在活體上評(píng)價(jià)水分子自由擴(kuò)散的功能成像技術(shù)，能夠有效區(qū)分炎性與腫瘤性病變，其參數(shù)表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）被廣泛應(yīng)用于多個(gè)系統(tǒng)腫瘤的診斷和鑒別診斷[5-7]。本研究探討了采用磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)診斷RILI患者的價(jià)值，旨在為RILI的早期診斷提供客觀的影像學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年1月～2017年6月于我院放療科和肝膽外科住院治療并經(jīng)超聲引導(dǎo)下肝穿刺組織病理學(xué)檢查證實(shí)的肝細(xì)胞癌（HCC）患者90例，男性61例，女性29例；年齡為34～67歲，平均年齡為（52.3±6.4）歲。所有患者均接受2～3個(gè)周期放射治療，其中47例患者在放射治療后，經(jīng)超聲引導(dǎo)下肝穿刺證實(shí)為RILI，男性29例，女性18例；年齡35～52歲，平均年齡為（48.4±4.1）歲。根據(jù)組織病理學(xué)檢查結(jié)果，其中急性期14例，亞急性期17例，慢性期16例。另43例患者在放射治療后，經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺證實(shí)無RILI發(fā)生，男性32例，女性11例；年齡為（55.5±5.1）歲。

1.2 放射治療方法 使用美國(guó)Varian 600 C/D直線加速器。患者取仰臥位，雙手高舉并放置于頭兩側(cè)。使用水解塑料體模固定于定位板上，于患者體表做定位標(biāo)記。在定位時(shí)，使用平靜呼吸下CT薄層（2.5 mm）掃描成像，將定位圖像傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)。根據(jù)MRI或增強(qiáng)CT圖像，確定腫瘤大小，勾畫靶區(qū)。使正常肝、胃、十二指腸、結(jié)腸、腎和脊髓不超過其耐受劑量，其中平均肝劑量＜25 Gy，靶區(qū)肝臟接受≥30 Gy，照射體積占總體積百分比（V30）＜30%。設(shè)2～6個(gè)照射野，劑量為180～400 cGy，5次/w，總劑量為3600～6400 cGy。

1.3 MRI掃描方法 使用西門子超導(dǎo)型Verio 3.0T MRI掃描儀，患者取仰臥位，體部相控陣線圈。所有掃描序列均采用單次屏氣掃描技術(shù)，以橫軸位為主要位置，根據(jù)需要必要時(shí)采集冠狀位和矢狀位掃描。掃描層厚6～8 mm，間隔0.6～0.8 mm，矩陣（156～256）×256，掃描時(shí)間為 1 min 10 s。掃描序列：T1WI FLASH:TR=132～156 ms，TE=4.1 ms，激發(fā)角度 70～80°；T2WI True FISP:TR=4.8 ms，TE=2.3 ms，激發(fā)角度 70°。冠狀位成像：T2WI HASTE:TR=8 ms，TE=64 ms，回波間隔 4.4 ms。DWI 序列采用快速平面回波成像技術(shù)（EPI），分別采集b=0和b=1000 mm/s兩個(gè)參數(shù)下圖像，具體成像參數(shù)為：TR=5.08 ms，TE=3.0 ms，激發(fā)角度90°，回波間隔4.0 ms。首先，觀察MRI常規(guī)平掃序列上影像學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn)；其次，分別測(cè)量肝內(nèi)病變DWI序列所對(duì)應(yīng)的ADC值。將所有患者DWI序列傳至西門子專用后處理工作站，將DWI圖像轉(zhuǎn)換成ADC圖像。然后，通過手動(dòng)方式勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI）。ADC值測(cè)量方法：在每一個(gè)病變內(nèi)任意選取3個(gè)ROI，在勾畫ROI時(shí)，盡量保證各ROI的面積相近。另外，避開病變液化壞死區(qū)域，分別測(cè)量3次，求平均值。由同一名主治醫(yī)師完成ADC值測(cè)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，肝功能指標(biāo)和ADC值等計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組肝功能指標(biāo)比較 急性RILI患者表現(xiàn)為明顯的肝功能損害，血清總膽紅素和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值延長(zhǎng)，伴隨著病程的發(fā)展，肝損害指標(biāo)逐漸下降，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 各組RILI肝功能指標(biāo)（±s）比較

表1 各組RILI肝功能指標(biāo)（±s）比較

與急性期比，①P＜0.05

例數(shù) TBIL（μmol/L） ALT（U/L） INR急性期 14 65.2±19.4 127.1±17.3 1.4±0.8亞急性期 17 52.6±12.9① 111.6±12.1① 1.4±0.4慢性期 16 47.5±10.5① 96.8±11.3① 1.2±0.4①

2.2 MRI表現(xiàn)情況 RILI患者肝損傷局限在放射治療區(qū)域，呈斑片狀異常信號(hào)影。在T1WI上呈低信號(hào)，在T2WI上呈稍高信號(hào)，DWI序列呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈中度不均勻強(qiáng)化（圖1、圖2）。

2.3 不同病理時(shí)期RILI病變ADC值比較 急性期RILI病變 ADC值為（85.3±8.41）×10-6mm-2/s，顯著低于亞急性期的（88.44±9.32）×10-6mm-2/s或慢性期的（101.28±10.01）×10-6mm-2/s，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 原發(fā)肝癌和RILI患者腹部MRI表現(xiàn)

3 討論

RILI作為肝臟腫瘤立體定向放射治療最常見的毒副作用，對(duì)患者治療效果的影響極大[8]。近年來相關(guān)研究不斷深入，學(xué)者們對(duì)RILI的發(fā)病機(jī)制和影像學(xué)表現(xiàn)也有了一定的了解，但是目前關(guān)于RILI的診斷仍主要依靠肝穿刺檢查[9]。

眾所周知，正常肝臟的MRI圖像在T1WI上表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)細(xì)膩、信號(hào)強(qiáng)度均勻，呈中等強(qiáng)度信號(hào)，T2WI上呈較低信號(hào)，內(nèi)部信號(hào)均勻[10]。當(dāng)前研究一致認(rèn)為，放射性肝損傷常表現(xiàn)為T1WI低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，可能是由于肝組織水分增加的結(jié)果[11-13]。本研究觀察47例RILI患者肝臟MRI圖像發(fā)現(xiàn)，其損失表現(xiàn)與放射區(qū)域一致，呈邊界清楚的異常信號(hào)，在T1WI上呈低信號(hào)，在T2WI上呈高信號(hào)，DWI序列呈稍信號(hào)，ADC值未見明顯減低。上述結(jié)果與既往研究結(jié)論相一致[14]。開展影像學(xué)研究主要包括核素掃描、超聲、CT和MRI成像檢查等，其中RILI在核素掃描的主要表現(xiàn)為肝臟照射區(qū)域局部放射性核素?cái)z取減低，但延遲掃描局部放射性增高，說明局部肝功能受損，肝臟吞噬細(xì)胞活力減低，對(duì)顯像劑的清除緩慢。超聲對(duì)RILI的診斷尚無特異性的征象，對(duì)于RILI的診斷需密切結(jié)合病史并進(jìn)行排它診斷。RILI在MRI上表現(xiàn)為肝臟放療區(qū)域出現(xiàn)大片狀、不規(guī)則稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2異常信號(hào)，邊界不清，在周圍正常的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可見明顯的脂肪變性。急性期RILI的MRI動(dòng)態(tài)強(qiáng)化特點(diǎn)為動(dòng)脈期和靜脈期呈中度強(qiáng)化，延遲期呈等信號(hào)，強(qiáng)化程度基本與正常肝實(shí)質(zhì)相近；亞急性期RILI主要表現(xiàn)為延遲強(qiáng)化，即延遲期病變呈輕度強(qiáng)化，強(qiáng)化程度高于正常肝實(shí)質(zhì)，而慢性期則表現(xiàn)為各期均不見明顯強(qiáng)化。

RILI主要病理學(xué)變化為小葉中央靜脈的損害，導(dǎo)致肝細(xì)胞水腫、變性，因此RILI局部肝組織含水量增高，局部DWI序列信號(hào)增高，但是其細(xì)胞數(shù)量往往不會(huì)發(fā)生太大的變化。若伴有局部肝細(xì)胞的液化、壞死，局部肝組織細(xì)胞數(shù)量反而下降，因此RILI的ADC值偏高。腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，細(xì)胞更新速度快，其組織細(xì)胞數(shù)較正常組織明顯增多，所以腫瘤病變?cè)贒WI序列上呈高信號(hào)。由于組織細(xì)胞致密，自由水分子自由擴(kuò)散的空間受到了不同程度的限制，因此其ADC值是降低的。RILI的主要病理學(xué)改變?yōu)榘袇^(qū)周圍正常的肝臟組織在受到大劑量的射線照射時(shí)，相應(yīng)區(qū)域出現(xiàn)照射區(qū)水腫、肝竇充血以及肝臟纖維化[15]。因此，RILI的本質(zhì)類似于局限性肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)過程，而炎癥區(qū)的ADC值往往略高于腫瘤組織。

急性放射性肝損傷表現(xiàn)為受照射部位肝組織肝小葉中央靜脈周圍血竇明顯充血、擴(kuò)張，肝細(xì)胞大片水腫、變性、壞死。在亞急性期，肝組織小葉中央靜脈壁膠原纖維沉著，管壁增厚。病變進(jìn)一步發(fā)展，小葉中央靜脈壁進(jìn)一步增厚，甚至完全閉塞，形成特征性的肝靜脈閉塞癥的病理學(xué)改變[16-19]。在慢性期，肝細(xì)胞索皺縮，膠原纖維增生，最終發(fā)展為肝纖維化和硬化。因此，本研究進(jìn)一步分析了不同病理時(shí)期RILI患者ADC值的變化情況，發(fā)現(xiàn)急性期ADC 值為（85.32±8.41）×10-6mm-2/s，顯著低于亞急性期的（88.44±9.32）×10-6mm-2/s或慢性期的（101.28±10.01）×10-6mm-2/s，三者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與呂東來等的研究結(jié)論相一致[20]。急性RILI多發(fā)生在放療后1個(gè)月內(nèi)，這段時(shí)間肝臟的主要病理學(xué)變化為肝內(nèi)小血管的擴(kuò)張、充血，肝血竇淤血，肝細(xì)胞腫脹。根據(jù)DWI序列成像原理可知，此期水分子自由擴(kuò)散是受限的，因此其ADC值減低。而當(dāng)RILI病變進(jìn)入亞急性期時(shí)，多為放療后1～3月期間，肝內(nèi)病變出現(xiàn)不同程度的成纖維細(xì)胞聚集，并有大量的纖維組織形成，所以此期病變處含水量減低，水分子自由擴(kuò)散受限程度減輕，ADC值較急性期略增高。最后，當(dāng)病變進(jìn)入慢性期，約在放射治療后9～12個(gè)月，此期主要的病理學(xué)變化為大量纖維組織成分形成，局部肝纖維化，其含水量進(jìn)一步減低，導(dǎo)致ADC值進(jìn)一步升高。

本研究回顧性探討了磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)RILI的診斷價(jià)值，雖然取得了部分結(jié)果，但也存在著較多不足，比如本研究觀察的例數(shù)偏少，未對(duì)各病理時(shí)期RILI進(jìn)行更細(xì)致的分層研究。本研究尚屬初步觀察，未對(duì)DWI序列參數(shù)診斷不同病理時(shí)期RILI的效能做進(jìn)一步的分析。但應(yīng)用磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像能夠協(xié)助診斷RILI，其ADC值能夠在一定程度上反映RILI的病理學(xué)改變。