楊文， 劉潔云， 秦雷

開封市中心醫(yī)院心內(nèi)科(河南開封 475000)

老年難治性高血壓是指60歲及以上老年患者在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用合理，足量3種不同機制降壓藥物(包括利尿劑)，治療1個月血壓仍未達標，或者至少需要4種降壓藥物才能達標。老年高血壓因其病理生理機制特殊，并發(fā)癥和合并癥復雜，患者治療的依從性差，降壓藥物選擇不合理等多方面因素，導致難治性高血壓發(fā)病率較中青年患者升高。此外，老年難治性高血壓患者因長期血壓控制不良，更易導致心、腦、腎等靶器官損害及心腦血管不良事件發(fā)生，是降壓治療中的棘手問題[1-3]。多項研究證實，老年高血壓患者70%為鹽敏感伴高容量負荷，利尿劑劑量不足及選擇不當是導致血壓難以控制的重要原因[4-5]。本文通過分析進一步使用螺內(nèi)酯及呋塞米等利尿劑對老年難治性高血壓患者降壓效果及其安全性，旨在探討老年難治性高血壓治療的有效方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月1日至2017年6月30日于我院門診及住院部收治的老年難治性高血壓患者106例為研究對象，入選標準：60歲及以上老年患者已接受合理“ACEI/ARB+CCB+噻嗪類利尿劑”方案治療1個月以上血壓仍未達標(即診室收縮壓(SBP)≥140 mmHg，舒張壓(DBP)≥90 mmHg，其中糖尿病患者SBP≥135 mmHg，DBP≥85 mmHg)，其中男65例，女41例，年齡(71.32±11.19)歲，所有患者入選前2周均未使用過醛固酮受體拮抗劑及呋塞米。排除標準：(1)白大衣性高血壓；(2)繼發(fā)性高血壓；(3)嚴重心力衰竭(NYHA Ⅲ～Ⅳ級)；嚴重心律失常；糖化血紅蛋白(HbA1C)高于10%；嚴重血脂異常(總膽固醇>10 mmol/L或三酰甘油>8 mmol/L)；腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)<30 mL/(min·1.73 m2)； 血清鉀水平>5.5 mmol/L或血鉀<3.5 mmol/L且難以糾正者；(4)不耐受螺內(nèi)酯及呋塞米患者。本試驗遵循赫爾辛基宣言中有關(guān)臨床試驗研究的規(guī)定。臨床試驗方案經(jīng)開封市中心醫(yī)院倫理委員會批準后實施。每例受試者入選前均簽署知情同意書，獲取知情同意書的過程符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

將入選106例患者應(yīng)用隨機數(shù)字表隨機分為中呋塞米組(51例)和螺內(nèi)酯組(55例)，兩組年齡、性別，高血壓病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、24h SBP、24h DBP、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖尿病比例、血鉀、估算腎小球濾過率(eGFR)、尿微量白蛋白與肌酐比值(UACR)及超聲心動學指標左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

臨床指標呋塞米組(n=51)螺內(nèi)酯組(n=55)P值性別(例)>0.05 男3133 女2022年齡(歲)70.88±8.3472.17±10.31>0.05BMI(kg/m2)22.41±2.7523.12±2.73>0.05高血壓病程(年)38.35±14.2341.14±17.35>0.0524h SBP(mmHg)160.28±11.34162.17±9.96>0.0524h DBP(mmHg)94.78±6.1794.93±4.74>0.05LDL-C(mmol/L)2.81±1.233.08±0.88>0.05HbA1C(%)6.78±0.896.66±1.01>0.05血清鉀(mmol/L)4.33±0.724.27±0.68>0.05eGFR75.32±23.3769.58±21.87>0.05 [mL/(min·1.73 m2)]UACR (mg/g)98.38±47.38110.05±50.56>0.05LVEF(%)43.57±7.3445.28±8.17>0.05LVEDD(mm)57.52±4.5856.55±5.34>0.05

1.2 研究方法 兩組患者均在原有治療方案(ACEI/ARB+CCB+噻嗪類利尿劑)不變基礎(chǔ)上分別給予以下藥物：呋塞米組給予呋塞米20 mg/d；螺內(nèi)酯組給予螺內(nèi)酯20 mg/d，4周后若血壓控制欠佳者，可分別加量至40 mg，兩組患者均連續(xù)用藥12周，期間不更換其他藥物，且在治療期間均保持原有生活方式以及飲食起居習慣。退出標準: (1)未按時定期復診者;(2)出現(xiàn)血鉀>6 mmol/L或<3 mmol/L且難以糾正者; (3)出現(xiàn)嚴重男性乳房發(fā)育、女性乳房脹痛等不良反應(yīng)者；(4)出現(xiàn)心功能惡化或嚴重心律失常者；(5)出現(xiàn)體位性低血壓患者；(6)因血壓控制不理想，需提前終止換用其他降壓藥物者。

1.3 觀察指標及測量方法 (1)基本信息：采集門診及住院患者年齡、性別、高血壓病程等資料；(2)所有患者每4周常規(guī)復診，為排除白大衣高血壓，除常規(guī)測定診室血壓外，所有患者均于治療前及復診前1 d行24 h動態(tài)血壓并記錄患者24h SBP及24h DBP；(3)測定并記錄治療前及12周后各項指標包括：身高、體重，計算BMI；測定血清肌酐并eGFR；測定尿微量白蛋白、尿肌酐，并計算UACR；測定LDL-C、血糖、糖化血紅蛋白、血鉀等各項生化指標；采用超聲心動圖記錄LVEF和LVEDD的變化；(4)記錄治療期間不良反應(yīng)并積極治療。

1.4 療效判斷標準 療效標準參照衛(wèi)生部規(guī)定的《新藥臨床研究指導原則草案》中高血壓療效判定[6]。顯效:DBP 下降≥10 mmHg且SBP降至正?；蛳陆?20 mmHg 以上;有效:DBP 下降<10 mmHg，且SBP降至正?；蛳陆?20 mmHg 以內(nèi)，或 SBP 下降>30 mmHg;無效:不符合以上兩項標準。總有效率(%) = (顯效+ 有效) /總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組降壓治療有效率動態(tài)比較 口服呋塞米20 mg治療4周后，降壓治療總有效率僅為51%，有效和無效患者加量至40 mg治療第8、12周觀察總有效率持續(xù)上升；而螺內(nèi)酯20 mg治療4、8、12周降壓總有效率持續(xù)平穩(wěn)上升，且均高于同期呋塞米組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者降壓治療有效率動態(tài)比較 例(%)

*與呋塞米組同期比較P<0.05

2.2 兩組降壓治療效果動態(tài)比較 口服呋塞米20 mg治療第4周復查血壓下降未達到統(tǒng)計學意義(P>0.05)，增量至40 mg治療第8、12周血壓下降有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而螺內(nèi)酯20 mg治療4、8、12周降壓效果均有統(tǒng)計學意義，且均高于同期呋塞米組(P<0.05)。見表3。

時間呋塞米組24h SBP24h DBP螺內(nèi)酯組24h SBP24h DBP0周160.28±11.3494.78±6.17162.17±9.93△84.93±4.74△4周148.38±12.3790.21±8.11134.87±11.45?△84.48±7.74?△8周137.74±10.38?86.62±9.24?133.33±10.55?△83.31±6.37?△12周135.58±7.84?84.24±8.13?131.17±9.59?△82.22±7.35?△

*與呋塞米組同期比較P<0.05; △與治療前比較P<0.05

2.3 兩組治療前后各項指標比較 兩組治療前后BMI、LDL-C、HbA1C、血鉀、eGFR、LVEF、LVEDD等指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。螺內(nèi)酯組治療12周后UACR較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而呋塞米組治療前后UACR差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

2.4 不良事件記錄 治療期間螺內(nèi)酯組出現(xiàn)2例男性輕微乳房脹痛不適，2例血鉀在5.0～5.5 mmol/L，后經(jīng)過聚磺苯乙烯鈉治療后得以糾正。呋塞米組出現(xiàn)3例血鉀低于3.5 mmol/L，給予口服氯化鉀口服液后血鉀上升至4.0 mmol/L。兩組均未記錄嚴重不良反應(yīng)需退組患者。

3 討論

老年高血壓患者發(fā)病率高，治療率低，與其特殊的發(fā)病機制及臨床特點有關(guān)，主要表現(xiàn)為SBP升高明顯，脈壓增大，晝夜節(jié)律異常，同時因常與多種疾病并存如冠心病、心力衰竭、腎功能不全、糖尿病等導致血壓更難以控制，難治性高血壓發(fā)生率明顯升高[2]。研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上老年高血壓患者合并 高容量負荷，因而利尿劑在老年高血壓患者中降壓效果良好，且可以有效減降低心血管事件發(fā)生風險[7]。歐洲指南及中國專家共識已推薦利尿劑作為老年高血壓患者的初始及聯(lián)合治療用藥，尤其適用于合并心力衰竭及水腫的患者[1-2，8]。

臨床指標呋塞米組治療前治療后螺內(nèi)酯組治療前治療后血清鉀(mmol/L)4.33±0.723.98±0.514.27±0.684.31±0.36BMI(kg/m2)22.41±2.7522.23±3.9823.12±2.7323.19±2.66HbA1C(%)6.78±0.896.44±0.676.66±1.016.18±0.84eGFR[mL/(min·1.73 m2)]75.32±23.3781.28±19.4469.58±21.8778.22±20.31LDL-C(mmol/L)2.81±1.232.83±1.283.08±0.882.96±0.92UACR (mg/g)98.38±47.3889.88±45.23110.05±50.5655.68±39.29?LVEF(%)43.57±7.3444.75±6.6445.28±8.1750.28±9.67LVEDD(mm)57.52±4.5857.16±6.2656.55±5.3454.74±4.96

*與同組治療前比較P<0.05

但噻嗪類利尿劑長期應(yīng)用可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，糖脂代謝異常及高尿酸血癥等且呈劑量依賴性；并且禁忌用于對于痛風，低血鉀及重度腎功能不全者。目前臨床上多僅使用小劑量噻嗪類利尿劑(12.5～25 mg/d)，對于多數(shù)老年高血壓患者，利尿劑使用不足可能是導致血壓難以下降的重要原因[9-10]。本研究結(jié)果顯示，對于老年難治性高血壓患者，在原有“ACEI/ARB+CCB+噻嗪類利尿劑”用藥降壓效果欠佳基礎(chǔ)上進一步使用袢利尿劑呋塞米和保鉀利尿劑螺內(nèi)酯，可有效降低血壓，提高血壓控制達標率，既避免使用大劑量噻嗪類利尿劑增加其不良反應(yīng)風險，又可進一步促進排鈉縮容，減壓減負，可為老年難治性高血壓患者治療提供新思路。

本研究進一步發(fā)現(xiàn)，與呋塞米組相比，螺內(nèi)酯組患者降壓效果更加明顯，表明其存在利尿劑減負縮容之外的降壓機制，主要通過對抗醛固酮逃逸，改善胰島素抵抗，改善內(nèi)皮功能，增加血管順應(yīng)性等降低血壓[11]。同時，本研究結(jié)果顯示螺內(nèi)酯組治療12周后尿微量白蛋白、尿肌酐及UACR指標與治療前明顯降低，證實螺內(nèi)酯具有保護腎功能作用。螺內(nèi)酯作為醛固酮受體拮抗劑，可抑制RAAS，降低腎小球囊內(nèi)跨膜壓以及毛細血管內(nèi)壓，降低蛋白尿、改善腎功能，尤其對難治性高血壓合并糖尿病、腎功能不全患者意義重大[12]。在安全性方面，本研究期間，加用螺內(nèi)酯和呋塞米螺內(nèi)酯組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

綜上所述，對于老年難治性高血壓患者，在“ACEI/ARB+CCB+噻嗪利尿劑”聯(lián)合用藥降壓效果欠佳基礎(chǔ)上加用呋塞米和螺內(nèi)酯，可有效降低血壓，提高血壓控制達標率，且螺內(nèi)酯在降壓效果及保護腎功能方面優(yōu)于呋塞米。本研究納入病例偏少，隨訪時間較短，結(jié)果可能存在一定偏倚，需要更多大樣本臨床試驗進一步驗證。