楊文， 劉潔云， 秦雷

開封市中心醫(yī)院心內(nèi)科(河南開封 475000)

老年難治性高血壓是指60歲及以上老年患者在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用合理，足量3種不同機(jī)制降壓藥物(包括利尿劑)，治療1個(gè)月血壓仍未達(dá)標(biāo)，或者至少需要4種降壓藥物才能達(dá)標(biāo)。老年高血壓因其病理生理機(jī)制特殊，并發(fā)癥和合并癥復(fù)雜，患者治療的依從性差，降壓藥物選擇不合理等多方面因素，導(dǎo)致難治性高血壓發(fā)病率較中青年患者升高。此外，老年難治性高血壓患者因長(zhǎng)期血壓控制不良，更易導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官損害及心腦血管不良事件發(fā)生，是降壓治療中的棘手問題[1-3]。多項(xiàng)研究證實(shí)，老年高血壓患者70%為鹽敏感伴高容量負(fù)荷，利尿劑劑量不足及選擇不當(dāng)是導(dǎo)致血壓難以控制的重要原因[4-5]。本文通過分析進(jìn)一步使用螺內(nèi)酯及呋塞米等利尿劑對(duì)老年難治性高血壓患者降壓效果及其安全性，旨在探討老年難治性高血壓治療的有效方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月1日至2017年6月30日于我院門診及住院部收治的老年難治性高血壓患者106例為研究對(duì)象，入選標(biāo)準(zhǔn)：60歲及以上老年患者已接受合理“ACEI/ARB+CCB+噻嗪類利尿劑”方案治療1個(gè)月以上血壓仍未達(dá)標(biāo)(即診室收縮壓(SBP)≥140 mmHg，舒張壓(DBP)≥90 mmHg，其中糖尿病患者SBP≥135 mmHg，DBP≥85 mmHg)，其中男65例，女41例，年齡(71.32±11.19)歲，所有患者入選前2周均未使用過醛固酮受體拮抗劑及呋塞米。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)白大衣性高血壓；(2)繼發(fā)性高血壓；(3)嚴(yán)重心力衰竭(NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí))；嚴(yán)重心律失常；糖化血紅蛋白(HbA1C)高于10%；嚴(yán)重血脂異常(總膽固醇>10 mmol/L或三酰甘油>8 mmol/L)；腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)<30 mL/(min·1.73 m2)； 血清鉀水平>5.5 mmol/L或血鉀<3.5 mmol/L且難以糾正者；(4)不耐受螺內(nèi)酯及呋塞米患者。本試驗(yàn)遵循赫爾辛基宣言中有關(guān)臨床試驗(yàn)研究的規(guī)定。臨床試驗(yàn)方案經(jīng)開封市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。每例受試者入選前均簽署知情同意書，獲取知情同意書的過程符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

將入選106例患者應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為中呋塞米組(51例)和螺內(nèi)酯組(55例)，兩組年齡、性別，高血壓病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、24h SBP、24h DBP、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖尿病比例、血鉀、估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)、尿微量白蛋白與肌酐比值(UACR)及超聲心動(dòng)學(xué)指標(biāo)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

臨床指標(biāo)呋塞米組(n=51)螺內(nèi)酯組(n=55)P值性別(例)>0.05 男3133 女2022年齡(歲)70.88±8.3472.17±10.31>0.05BMI(kg/m2)22.41±2.7523.12±2.73>0.05高血壓病程(年)38.35±14.2341.14±17.35>0.0524h SBP(mmHg)160.28±11.34162.17±9.96>0.0524h DBP(mmHg)94.78±6.1794.93±4.74>0.05LDL-C(mmol/L)2.81±1.233.08±0.88>0.05HbA1C(%)6.78±0.896.66±1.01>0.05血清鉀(mmol/L)4.33±0.724.27±0.68>0.05eGFR75.32±23.3769.58±21.87>0.05 [mL/(min·1.73 m2)]UACR (mg/g)98.38±47.38110.05±50.56>0.05LVEF(%)43.57±7.3445.28±8.17>0.05LVEDD(mm)57.52±4.5856.55±5.34>0.05

1.2 研究方法 兩組患者均在原有治療方案(ACEI/ARB+CCB+噻嗪類利尿劑)不變基礎(chǔ)上分別給予以下藥物：呋塞米組給予呋塞米20 mg/d；螺內(nèi)酯組給予螺內(nèi)酯20 mg/d，4周后若血壓控制欠佳者，可分別加量至40 mg，兩組患者均連續(xù)用藥12周，期間不更換其他藥物，且在治療期間均保持原有生活方式以及飲食起居習(xí)慣。退出標(biāo)準(zhǔn): (1)未按時(shí)定期復(fù)診者;(2)出現(xiàn)血鉀>6 mmol/L或<3 mmol/L且難以糾正者; (3)出現(xiàn)嚴(yán)重男性乳房發(fā)育、女性乳房脹痛等不良反應(yīng)者；(4)出現(xiàn)心功能惡化或嚴(yán)重心律失常者；(5)出現(xiàn)體位性低血壓患者；(6)因血壓控制不理想，需提前終止換用其他降壓藥物者。

1.3 觀察指標(biāo)及測(cè)量方法 (1)基本信息：采集門診及住院患者年齡、性別、高血壓病程等資料；(2)所有患者每4周常規(guī)復(fù)診，為排除白大衣高血壓，除常規(guī)測(cè)定診室血壓外，所有患者均于治療前及復(fù)診前1 d行24 h動(dòng)態(tài)血壓并記錄患者24h SBP及24h DBP；(3)測(cè)定并記錄治療前及12周后各項(xiàng)指標(biāo)包括：身高、體重，計(jì)算BMI；測(cè)定血清肌酐并eGFR；測(cè)定尿微量白蛋白、尿肌酐，并計(jì)算UACR；測(cè)定LDL-C、血糖、糖化血紅蛋白、血鉀等各項(xiàng)生化指標(biāo)；采用超聲心動(dòng)圖記錄LVEF和LVEDD的變化；(4)記錄治療期間不良反應(yīng)并積極治療。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部規(guī)定的《新藥臨床研究指導(dǎo)原則草案》中高血壓療效判定[6]。顯效:DBP 下降≥10 mmHg且SBP降至正?；蛳陆?20 mmHg 以上;有效:DBP 下降<10 mmHg，且SBP降至正?；蛳陆?20 mmHg 以內(nèi)，或 SBP 下降>30 mmHg;無效:不符合以上兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?%) = (顯效+ 有效) /總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組降壓治療有效率動(dòng)態(tài)比較 口服呋塞米20 mg治療4周后，降壓治療總有效率僅為51%，有效和無效患者加量至40 mg治療第8、12周觀察總有效率持續(xù)上升；而螺內(nèi)酯20 mg治療4、8、12周降壓總有效率持續(xù)平穩(wěn)上升，且均高于同期呋塞米組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者降壓治療有效率動(dòng)態(tài)比較 例(%)

*與呋塞米組同期比較P<0.05

2.2 兩組降壓治療效果動(dòng)態(tài)比較 口服呋塞米20 mg治療第4周復(fù)查血壓下降未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，增量至40 mg治療第8、12周血壓下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而螺內(nèi)酯20 mg治療4、8、12周降壓效果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均高于同期呋塞米組(P<0.05)。見表3。

時(shí)間呋塞米組24h SBP24h DBP螺內(nèi)酯組24h SBP24h DBP0周160.28±11.3494.78±6.17162.17±9.93△84.93±4.74△4周148.38±12.3790.21±8.11134.87±11.45?△84.48±7.74?△8周137.74±10.38?86.62±9.24?133.33±10.55?△83.31±6.37?△12周135.58±7.84?84.24±8.13?131.17±9.59?△82.22±7.35?△

*與呋塞米組同期比較P<0.05; △與治療前比較P<0.05

2.3 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 兩組治療前后BMI、LDL-C、HbA1C、血鉀、eGFR、LVEF、LVEDD等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。螺內(nèi)酯組治療12周后UACR較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而呋塞米組治療前后UACR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.4 不良事件記錄 治療期間螺內(nèi)酯組出現(xiàn)2例男性輕微乳房脹痛不適，2例血鉀在5.0～5.5 mmol/L，后經(jīng)過聚磺苯乙烯鈉治療后得以糾正。呋塞米組出現(xiàn)3例血鉀低于3.5 mmol/L，給予口服氯化鉀口服液后血鉀上升至4.0 mmol/L。兩組均未記錄嚴(yán)重不良反應(yīng)需退組患者。

3 討論

老年高血壓患者發(fā)病率高，治療率低，與其特殊的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)有關(guān)，主要表現(xiàn)為SBP升高明顯，脈壓增大，晝夜節(jié)律異常，同時(shí)因常與多種疾病并存如冠心病、心力衰竭、腎功能不全、糖尿病等導(dǎo)致血壓更難以控制，難治性高血壓發(fā)生率明顯升高[2]。研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上老年高血壓患者合并 高容量負(fù)荷，因而利尿劑在老年高血壓患者中降壓效果良好，且可以有效減降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。歐洲指南及中國(guó)專家共識(shí)已推薦利尿劑作為老年高血壓患者的初始及聯(lián)合治療用藥，尤其適用于合并心力衰竭及水腫的患者[1-2，8]。

臨床指標(biāo)呋塞米組治療前治療后螺內(nèi)酯組治療前治療后血清鉀(mmol/L)4.33±0.723.98±0.514.27±0.684.31±0.36BMI(kg/m2)22.41±2.7522.23±3.9823.12±2.7323.19±2.66HbA1C(%)6.78±0.896.44±0.676.66±1.016.18±0.84eGFR[mL/(min·1.73 m2)]75.32±23.3781.28±19.4469.58±21.8778.22±20.31LDL-C(mmol/L)2.81±1.232.83±1.283.08±0.882.96±0.92UACR (mg/g)98.38±47.3889.88±45.23110.05±50.5655.68±39.29?LVEF(%)43.57±7.3444.75±6.6445.28±8.1750.28±9.67LVEDD(mm)57.52±4.5857.16±6.2656.55±5.3454.74±4.96

*與同組治療前比較P<0.05

但噻嗪類利尿劑長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，糖脂代謝異常及高尿酸血癥等且呈劑量依賴性；并且禁忌用于對(duì)于痛風(fēng)，低血鉀及重度腎功能不全者。目前臨床上多僅使用小劑量噻嗪類利尿劑(12.5～25 mg/d)，對(duì)于多數(shù)老年高血壓患者，利尿劑使用不足可能是導(dǎo)致血壓難以下降的重要原因[9-10]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于老年難治性高血壓患者，在原有“ACEI/ARB+CCB+噻嗪類利尿劑”用藥降壓效果欠佳基礎(chǔ)上進(jìn)一步使用袢利尿劑呋塞米和保鉀利尿劑螺內(nèi)酯，可有效降低血壓，提高血壓控制達(dá)標(biāo)率，既避免使用大劑量噻嗪類利尿劑增加其不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，又可進(jìn)一步促進(jìn)排鈉縮容，減壓減負(fù)，可為老年難治性高血壓患者治療提供新思路。

本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與呋塞米組相比，螺內(nèi)酯組患者降壓效果更加明顯，表明其存在利尿劑減負(fù)縮容之外的降壓機(jī)制，主要通過對(duì)抗醛固酮逃逸，改善胰島素抵抗，改善內(nèi)皮功能，增加血管順應(yīng)性等降低血壓[11]。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示螺內(nèi)酯組治療12周后尿微量白蛋白、尿肌酐及UACR指標(biāo)與治療前明顯降低，證實(shí)螺內(nèi)酯具有保護(hù)腎功能作用。螺內(nèi)酯作為醛固酮受體拮抗劑，可抑制RAAS，降低腎小球囊內(nèi)跨膜壓以及毛細(xì)血管內(nèi)壓，降低蛋白尿、改善腎功能，尤其對(duì)難治性高血壓合并糖尿病、腎功能不全患者意義重大[12]。在安全性方面，本研究期間，加用螺內(nèi)酯和呋塞米螺內(nèi)酯組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，對(duì)于老年難治性高血壓患者，在“ACEI/ARB+CCB+噻嗪利尿劑”聯(lián)合用藥降壓效果欠佳基礎(chǔ)上加用呋塞米和螺內(nèi)酯，可有效降低血壓，提高血壓控制達(dá)標(biāo)率，且螺內(nèi)酯在降壓效果及保護(hù)腎功能方面優(yōu)于呋塞米。本研究納入病例偏少，隨訪時(shí)間較短，結(jié)果可能存在一定偏倚，需要更多大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。